“我有一个梦想，那就是光吃不胖。”——奇点糕
讲真北京进入高温模式以后，一切会散发热量的活动就被奇点糕统统叫停了，日子变成了吹空调、吃外卖、喝冰阔落（以及赶稿）。然后呢，就胖了呗。
这时候就得恨自己消化太好，要是吃下去的东西根本不吸收，那该多好啊！
想要实现光吃不胖的梦想，还是得靠科学家！本周《科学》杂志发布了一项重磅研究成果[1]，耶鲁大学研究者破解了小肠淋巴管摄取脂肪的神秘机制，敲除相关基因、关闭了摄取通道的小鼠真正做到了光吃不胖，每天吃香喝辣但是丝毫没有长肉！
更令人高兴的是，研究者还找到了能够抑制摄取通道的药物，同类药品已经在临床上用于治疗脑血管痉挛、青光眼等疾病了！
通讯作者Anne Eichmann
要说这个发现也是蛮偶然的。研究者们本来的计划是通过基因工程改造一批小鼠，让它们吹气一样地胖起来，好用来研究肥胖症[2]。可是敲掉了两个基因之后，小鼠居然咋都吃不胖了！
奇怪了，不应该呀，赶紧抓起来研究研究。
被敲掉的这两个基因表达的是神经毡蛋白1（NRP1）和血管内皮生长因子受体1（FLT1），它们是血管内皮生长因子A（VEGF-A）的受体，能够参与代谢的调节。小鼠们被选择性地敲除了小肠内的这两种基因，并且接受了8周的高脂饮食。
无限逼近梦想的一幕出现了。对照组小鼠大吃大喝之后体重翻了一倍，而敲除了两个基因的小鼠体重只长了一点点。其实长的这一点点也没有啥，和正常饮食的小鼠体重没啥差别，毕竟还在长身体的时候。
感觉看到了自己和公司的白瘦美
而且这些小鼠其他指标都好健康，一点也没少吃少喝、活力十足，跟体重翻倍的兄弟相比，肝脏甘油三酯明显减少，没得脂肪肝，对葡萄糖的耐受更好，血浆中胆固醇的含量也更低一些。
就想可怜巴巴地问一句，小鼠，你吃下去的肥肉都长到哪里了？（能不能教教我）
这里要先卖个关子，讲讲我们吃下去的脂肪都去哪了。
脂肪是主要在小肠内吸收的，通过淋巴管进入血液循环，去往其他的组织。淋巴中还有淋巴液嘛，油水不溶，所以整体呈现浑浊的乳白色，我们把它叫乳糜。
当然，脂肪也不是孤身来往，它们和其他的一些载脂蛋白啊、磷脂啊组合在一起，形成乳糜微粒。乳糜微粒是脂肪在血液中主要的存在形式，也是最大的一种血浆脂蛋白颗粒。小肠中能够吸收乳糜微粒的淋巴结构，我们就把它叫做乳糜管。
小肠绒毛的中心就是乳糜管
几乎所有的饮食中的脂肪，都是以乳糜微粒的形式，从小肠经乳糜管摄取，随后进入其他组织的，可是科学家一直都不知道具体乳糜微粒是怎么被吸收的。有的科学家说，是通过胞吞作用[3]，不过说实话乳糜微粒略大略大，有点不靠谱；另外一些科学家觉得，说不准是从乳糜管上皮细胞之间的缝隙里挤过去的呢[4-6]！
你别说，还真是这样！
耶鲁的研究者分析了小鼠们的肠道，发现对照组小鼠和只敲除了一种基因的小鼠乳糜管里都有乳糜微粒，敲除了两个基因的小鼠却没有（虽然它们乳糜管长得也挺正常的）。把组织拉到电镜下一看，嚯，原来问题出在这了！
你看这正常小鼠的细胞呀，乳糜管上皮细胞（LEC）之间还算松散，留着比较大的缝隙，乳糜管内（LL）也充满了乳糜微粒；再看吃不胖小鼠，细胞们手拉手心连心紧密排列在一起，乳糜微粒真是挤也挤不过去哦，怪不得乳糜管内空荡荡 。
LL：乳糜管内；LEC：乳糜管上皮细胞；CM：乳糜微粒；JNC：细胞连接处
这个说法挺形象，正常乳糜管上皮细胞像扣子，之间有缝隙，吃不胖小鼠的乳糜管上皮细胞像拉锁，超密实
那这事儿就显得越来越奇怪了。刚才我们说了，敲掉的两个基因NRP1和FLT1，表达的是VEGF-A的两种受体，按理说敲了它俩，结合变少了，游离的VEGF-A水平应该会升高才是。熟悉VEGF的朋友们应该发现盲点了，VEGF-A能够增加血管上皮的渗透性[7,8]，让血管上皮细胞之间的联系变“松”[9,10]，咋看起来和这里的角色完全不一样啊！
不信邪的研究者们给正常小鼠静脉注射了VEGF-A，过了30分钟，乳糜管上皮细胞果然都“抱团”了！又注射了VEGF家族的其他成员，研究者找到了看起来不起效的VEGF-C-156s，这种生长因子经过基因改造，是不能和血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）结合的。看来VEGF-A在小肠里这个独特的技能，应该和VEGFR2脱不开关系。
果然了，研究者抑制了VEGFR2的功能，还真的让吃不胖小鼠恢复了摄入脂肪的能力。
注射VEGF-A果然把“拉锁”拉上了
实验中的其他数据也证实，VEGF-A在血管和在淋巴管的功能确实相反
既然乳糜管可以开开合合地调节对脂肪的摄入，那么我们是不是能利用这个来减肥呀？干吃炸鸡就是不胖的日子要来了？(★ ω ★)
出于显而易见的原因，一劳永逸的敲基因是不现实的。于是研究者又向VEGFR2作用的更下游寻找，看看有没有合适的药物靶点。
VEGFR2与VEGF-A结合被激活之后，会对细胞表面的VE-钙粘蛋白功能进行抑制。钙粘蛋白么，本身功能也是和细胞“手拉手”相关的，所以研究者猜测，可能是VE-钙粘蛋白起作用，拉开了细胞之间的间隙，而上游通路这么一抑制，细胞就都黏一起去了。
这巧了呀，抑制VE-钙粘蛋白，抑制Rho激酶（ROCK）就成[11]，药都有现成的！
研究者用一种ROCK抑制剂Y27632分别在体内体外进行了实验，果然都成功“拉紧”了乳糜管的细胞缝隙，阻止了脂肪的吸收。
Y27632成功锁住脂肪吸收入口
细胞更紧密，进入淋巴的乳糜微粒少了很多
目前来说，在中国和日本都已经有ROCK抑制剂在临床上使用了，分别用于治疗脑血管痉挛和青光眼，而且也曾经有研究显示这些药物能够在小鼠中提高代谢水平、帮助减肥[12-15]。
当然了，能否真的用在人身上还是另外一回事。《科学》杂志配发的评论也写道[16]，改变乳糜管的功能不光会减少对脂肪的摄取，也会耽误其他一些营养元素的摄入，同时还会对体液平衡甚至免疫细胞的运输造成不良的影响。
上临床还得多搞搞清楚呀，期待研究者们快快推进实验，奇点糕敲碗等！
肥胖不是病？跟你说病起来就要命！《Medical Trend》里写了好多肥胖的危害，不来一本看看嘛？不看书要不要给奇点糕买个炸鸡腿？
[1]http://science.sciencemag.org/content/361/6402/599
[2]https://news.yale.edu/2018/08/09/lab-failure-leads-potential-treatment-obesity
[3]J. B. Dixon, Ann. N. Y. Acad. Sci. 1207 (suppl. 1), E52–E57(2010).
[4]J. Bernier-Latmani et al., J. Clin. Invest. 125, 4572–4586(2015).
[5]J. R. Casley-Smith, J. Cell Biol. 15, 259–277 (1962).
[6]S. M. Sabesin, S. Frase, J. Lipid Res. 18, 496–511 (1977).
[7]Z. Sun et al., J. Exp. Med. 209, 1363–1377 (2012).
[8]X. Li et al., Nat. Commun. 7, 11017 (2016).
[9]M. Simons, E. Gordon, L. Claesson-Welsh, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 17, 611–625 (2016).
[10]Y. L. Dorland, S. Huveneers, Cell. Mol. Life Sci. 74, 279–292(2017).
[11]S. Huveneers et al., J. Cell Biol. 196, 641–652 (2012).
[12]M. Shibuya et al., J. Neurosurg. 76, 571–577 (1992).
[13] Y. Kikuchi et al., J. Endocrinol. 192, 595–603 (2007).
[14]H. Tokuyama et al., Int. J. Obes. 36, 1062–1071 (2012).
[15] D. Okin, R. Medzhitov, Cell 165, 343–356 (2016).
[16]http://science.sciencemag.org/content/361/6402/551#login-pane
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本文作者 | 代丝雨
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