2018 年 5 月 22 日，清華大學免疫學研究所董晨課題組在《Cell Reports》在線發表題為 “Regulation of pathogenic T helper 17 cell differentiation by steroid receptor coactivator-3”的研究論文。該論文揭示了 SRC3 在致病性 Th17 細胞發育中的重要作用及其調控機制，為 Th17 細胞相關疾病的治療提供了新思路。
SRC3 調控致病性 Th17 細胞發育機制
Th17 細胞由董晨課題組等發現，與多種自身性免疫疾病密切相關，並在不同環境和疾病中發揮保護性或致病性等不同功能。其早期發育受多種細胞因子和轉錄因子的調控，RORγt 為關鍵的調控 Th17 細胞發育的譜系特異性轉錄因子。目前，儘管有一系列研究闡述 Th17 細胞發育調控機制，但 Th17 細胞的不同功能如何被調控、RORγt 具體如何發揮作用仍不十分清楚。
Steroid-receptor coactivator-3 (SRC3) 是一種核受體共激活蛋白，與核受體 RID 區域和組蛋白乙酰酶 p300 結合促進靶基因轉錄。在本研究中，董晨課題組發現 T 細胞中 SRC3 的條件性敲除，能特異性抑制 IL-1/IL-6/IL-23 誘導的致病性 Th17 細胞的發育，影響 IL17a、IL17f、IL23r、IL22 等 Th17 細胞特異性基因的表達，而不影響其他輔助性 T 細胞、調節性 T 細胞和非致病性 Th17 細胞的發育。同時，SRC3 缺失能降低 Th17 細胞致病性，顯著降低 EAE 模型的發病率並緩解發病進程及嚴重程度。
利用高通量測序技術，進一步研究發現，Il1r1 是 SRC3 的重要調控靶點，在 SRC3 缺陷 T 細胞中過表達 Il1r1 能有效地重新促進 Th17 細胞的發育並恢復在 EAE 模型中的致病性功能。一方面，SRC3 能直接與 RORγt 結合，進一步被招募到 IL17a 和 IL1r1 等區域促進其轉錄；另一方面，SRC3 缺陷能通過影響組蛋白甲基化和乙酰化修飾影響轉錄活性，並減少組蛋白乙酰化酶的結合。
董晨教授為該研究的通訊作者，董晨實驗室以前的博士後 Kentaro Tanaka 和學生 Gustavo J. Martinez 是該文的共同第一作者，其合作者來自美國西雅圖系統生物學研究所，休士頓貝勒醫學院以及清華大學等。
原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(18)30666-1
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