細菌、病毒和其他病原體已經在我們的身體中適應了數百萬年了。無論對於今日的我們還是我們的祖先，演化出新的防禦系統來對抗疾病都意味著生死一搏。這種達爾文式的殘酷機制，並沒有令美國科普作家卡爾·齊默絕望，在他看來，首先，科學具有實質上的解放力量，瞭解了自然機制，我們在受到疾病的傷害時，才有能力治療及康復；而面對慘痛的現實，我們才能拋棄長久以來根深蒂固的虛幻期冀：所謂的人類先天優越性。拋開主觀的自大，以科學的角度探索自然界的各種事實與機制，從此不再對自然提出過分的要求。
達爾文醫生：演化醫藥時代的疾病（節選）
作者 | 卡爾·齊默
比韋利奇（Alexander Bivelich）1993年首度被關入俄羅斯中部湯姆斯克監獄（Tomsk Prison）；他因盜竊入獄，被判三年徒刑。服刑兩年之後，他開始咳痰，經常發燒。獄醫發現他的左肺有一小塊感染，診斷他患了由結核分枝桿菌（My-cobacterium tuberculosis）所引起的肺結核。比韋利奇可能是吸入了患有此病的牢友咳痰中的微粒，細菌入駐他肺裡，因此染病。“我從來沒想到自己會被傳染，”比韋利奇說，“剛開始我根本不相信醫生的話。”但隨著疾病侵身，他終於相信了。
■ 結核分枝桿菌，1882年德國微生物學家羅伯·柯霍在柏林宣告它是結核病的病原體，因此獲得了1905年諾貝爾醫學獎。（圖片來自維基百科）
肺結核應該很容易治療。早在1944年，新澤西州羅格斯大學的瓦克斯曼（Selman Waksmann）便發現細菌可以製造殺死分枝桿菌的蛋白質。當時醫藥界發明了許多能殺死細菌的抗生素，瓦克斯曼發現的鏈黴素只是其中之一。這些抗生素威力強大，醫藥研究者因此相信他們可以在幾十年內徹底剷除諸如肺結核等傳染疾病。
可是分枝桿菌並沒有輕易放過比韋利奇。在他剩下最後幾個月的服刑期間，獄醫一直用抗生素治療他；他於1996年出獄，1998年再度因盜竊罪返回湯姆斯克監獄，出獄期間從未接受治療。獄醫再次為他的肺部照X光，發現他的感染擴大，如今不但左肺傷痕累累，右肺也受損。於是他們又給他吃抗生素，但很快地檢驗結果便顯示藥物無法遏止細菌的擴散。一度公認為萬靈丹的藥，對比韋利奇竟毫無作用！
獄醫決定讓比韋利奇嘗試最新的一批抗生素，它們威力強大，價格昂貴，很難在俄羅斯境內買到。接下來幾個月，他的狀況總算穩定下來，可是過了一陣子，這些藥也沒有用了。到了2000年7月，比韋利奇的大夫考慮切除他肺部感染的部分，倘若手術及藥物都無法及時阻止肺結核惡化，他很可能就會因此喪命。
比韋利奇的命運在俄羅斯並非特例。對藥物具抗性的肺結核菌株，從俄羅斯擁擠骯髒的監獄裡暴發，至今已有10萬名囚犯攜帶了至少對一種抗生素具抗性的結核菌株。其中很多囚犯都和比韋利奇一樣，犯的罪不嚴重，刑期很短。因為肺結核病，這些短期徒刑卻可能演變成死刑！
比韋利奇是共同演化黑暗面的犧牲者，因為寄生生物適應寄主的速度也可以快得驚人。如同蘭花適應蜂，或果樹適應替它們散播種子的動物，病原也永遠都在演化出新形態及克服寄主防禦的新方法。就像許多殺蟲劑已失去殺死昆蟲的威力，藥物面對不斷突變的寄生物，也變得疲軟無力。具抗性的肺結核病及其他疾病，如今正在世界各地演化，奪走上萬條人命；在未來它們更有奪走千萬條人命的潛能。
■ 蜜蜂蘭，學名多花蘭（Cymbidium floribundum Lindl.），以形似蜜蜂的花朵引誘雄蜂為其授粉。（圖片來自Pixabay）
瞭解演化，醫藥研究人員才可能發現抵抗疾病的新方法。有些時候，若能發掘某種疾病的演化史——如某種寄生生物何時開始以人類為寄主，人類又以何種演化方式應付——便可能找到療方。還有一些時候，科學家甚至可以借用共同演化的力量，馴服病因。
寄生生物高唱凱歌
無論在什麼地方，只要有生命，便有寄生生物。每1升的海水裡便含有100億個病毒。有一種寄生性扁蟲，活在每年埋在地下長達11個月的沙漠蟾蜍的膽囊裡；還有一種寄生性的甲殼動物，只活在泅泳於黑暗冰寒的北冰洋的格陵蘭鯊眼睛裡。
雖然我們很想不去理會寄生生物，但它們卻代表著演化最成功的故事之一。它們很可能以各種不同的形態，存在了數十億年。生物學家甚至懷疑某些以RNA構成的病毒，是比以DNA為基礎之生命世界更早的RNA世界的倖存者。從寄生生物今日浩繁的數量來看，它們在地球上也曾統領天下，風光一時。除了病毒之外，許多細菌、單細胞的原生動物、真菌、藻類及動植物譜系，也都選擇了當寄生生物的道路。有些人估計，現今每5種物種中，便有4種是寄生生物。寄主與寄生生物，基本上就像一棵樹和想吃光樹葉的甲蟲。寄生生物必須把寄主吃光耗盡，才能生存，而寄主必須自我防衛。這種互相沖突的利害關係，引發了最激烈的共同演化鬥爭。寄主若能演化出疾病不侵的適應法，必將受到自然選擇眷顧。
例如：卷葉毛蟲用“肛門炮”將糞便發射出去，避免累積一堆味道四溢的糞，引來寄生黃蜂；黑猩猩若感染蛔蟲，會去找可以殺死寄生物的惡臭植物來吃。有時寄主若遭遇打不敗的寄生生物，甚至會狗急跳牆：亞利桑那州索諾拉沙漠（Sonora Desert）裡的雄果蠅若遭吸血蟎攻擊，便開始瘋狂交配，希望能在死前儘量把自己的基因傳下去。
相對的，寄生生物亦演化出對付寄主防衛的方法。一旦寄生生物進入寄主體內，首先它必須躲過免疫細胞的攻擊。後者會以毒素炮轟它；切斷它細胞膜的通道，令它窒息；甚至把它整個吞噬掉。入侵的寄生物則利用偽裝及瞞騙逃生，它們可能攜帶抄襲人體所製造之蛋白質的表面蛋白質（surface protein）從而魚目混珠。有些寄生物利用擬態混入防守嚴密的細胞通道；有些寄生物可以阻塞免疫系統用來通報感染消息的聯絡系統；有些甚至可自行發出訊號，迫使免疫細胞自殺。然而，隨著寄生物演化出這些逃避免疫系統的方法，寄主也不斷演化出殺死寄生物的新方法，兩者的鬥爭就這樣不斷推陳出新，繼續下去。
■ 中性粒細胞吞噬炭疽桿菌（橘黃色）的掃描電鏡照片（作者Volker Brinkmann，圖片來自WikiCommons）
萬靈丹不靈了
寄生生物與寄主之間的共同演化並未淡入歷史之中，直到如今，每一天它都還在上演，而我們人類便是寄主-寄生生物共同演化最新實驗中的主角。我們企圖以人造的抗生素提高我們對細菌的防禦能力，然而事態愈來愈明顯，在這場軍備競賽中，我們似乎就要吃敗仗了！
瓦克斯曼與其他科學家發明抗生素之初，許多人以為對抗傳染病勝利在望。然而有些研究者從一開始便警告大眾，演化隨時可能讓奇蹟破滅。1928年發明青黴素的英國微生物學家弗萊明（Alexander Fleming）便是其中之一。他做過一項實驗，將細菌暴露在低劑量的青黴素中，然後逐漸增加暴露程度。結果細菌每繁殖出新一代，能抵抗藥性的細菌數量便愈多。沒多久，他的培養皿內便擠滿正常劑量的青黴素也傷害不了的細菌。
■ 亞歷山大·弗萊明（圖片來自英國帝國戰爭博物館Imperial War Museum）
■ 弗萊明記錄發現青黴素的手稿（圖片來自St. Mary's Hospital Medical School/science Photo Library）
第二次世界大戰期間，美國軍方嚴密看守青黴素存貨，只有碰到危急情況，才發給民間大夫極少的劑量。可是戰後製藥公司開始銷售這種藥，甚至發明藥丸，代替注射。弗萊明憂心醫生將濫開藥方，更糟的是，病人可以自己買藥吃藥，他寫道：
自行服藥最大的弊端，乃服藥劑量太低，結果非但不能根除感染，反而教育了微生物抵抗青黴素。一群抗青黴素的微生物因此被培養出來，傳染給其他人，直到侵入某人體內，引發青黴素也無法治療的敗血症或肺炎。
在此情況下，自行隨便服用青黴素者，必須對最後因感染對青黴素具抗性之微生物而致死的人，負道義上的責任。我盼望這項罪惡可以避免。
微生物學家後來發現，細菌共同演化的能力比昆蟲更強，能夠以驚人速度改變自身的基因結構。它們可以在一小時內分裂數次，所以突變得也快，在許多次突變中，便可能正巧碰上可以抵抗抗生素的新方法。突變可能創造出可以摧毀藥物的蛋白質；有些具抗性的細菌，細胞壁備有泵，可以將流進來的抗生素立刻排出去。通常這些突變體並不受自然選擇的青睞，但一碰上抗生素，它們的後代就無往不利了。
細菌不像昆蟲，它不僅從親代，還能從周遭的細菌中獲得抗性基因。獨立的環狀DNA可以從一個微生物體內傳到另一個體內；細菌還可以撿拾死亡細菌的基因，與自己的DNA整合。因此對抗生素具抗性的細菌不但可以把抗性基因傳給後代，還可以傳給完全不同種的細菌。
抗生素危機一發不可收拾，全世界皆然。大腸桿菌（E. coli）、鏈球菌（Strepto-coccus）等細菌都已演化出幾乎可以抵抗所有抗生素的新菌株。曾經只是惹人嫌卻無大害的淋病，現在卻演變成致命的疾病：目前在東南亞，98%的淋病都對青黴素具有抗性。在倫敦，醫生分離出一種奇特的腸球菌（Enterococcus）菌株，它竟然已演化到必須仰賴抗生素“萬古黴素”（vancomycin）才能生存的地步。
過去20年來，製藥界一直安於現狀，現在才開始研究發展新的抗生素。下一代藥問世，可能還得再等幾年；就算新藥上市，也沒有人知道它們對細菌的藥效能維持多久。同時，我們可能得面對醫藥史駭人的大逆轉：因為有感染無敵超級病菌之虞，外科手術可能變得和在美國南北戰爭期間一樣危險。
研究抗生素的專家呼籲全球聯合採取行動。減低抗性細菌威脅的方法之一，是停止鼓勵它們演化。20世紀40年代，抗生素以萬靈丹的姿態問世，現在我們仍然以為它們可以治百病（例如很多人以為抗生素可以殺病毒，其實它們只能攻擊細菌），結果濫用抗生素的情況屢見不鮮。光是美國，每年開出的抗生素藥方便高達2500萬磅（1100多萬公斤），其中不當或不必要的處方佔了三分之一至二分之一。
醫生開藥方時須謹慎，病人更有責任把應服的抗生素服完，不給感染到的病毒任何培養抗性的機會。消費者必須抵抗含抗生素的肥皂與噴劑的誘惑，因為它們都會鼓勵抗性病毒演化。同時，發展中國家必須制止藥店隨意出售廉價製造的抗生素。
細菌正在享受一個詭異的新時代。在它們漫長的歷史中，從未遭受到組合如此複雜、數量又如此驚人的分子大軍攻擊。曾經是負擔的抗生素抗性基因，如今成了它們成功的秘訣。為了人類的生存，我們必須儘快結束這個怪異的時代。
艾滋病：一天天地演化
細菌並非唯一演化成全球性威脅的寄生生物。造成獲得性免疫缺損綜合徵（acquired immunodeficiency syndrome，簡稱AIDS［艾滋病］）的人類免疫缺乏病毒（HIV），在過去幾十年內便從名不見經傳的病毒，演化成全球性的流行傳染病。
就寄生生物來說，像HIV這樣的病毒很奇怪。它們沒有細菌或人類那樣的生命力，不具備自食物中吸收能量然後排出廢料的新陳代謝作用，純粹只是一團包在蛋白質外殼內的少量DNA或RNA而已。入侵細胞後，它們的基因物質會霸佔寄主製造蛋白質的工廠，令寄主的細胞開始複製病毒，複製出的病毒會穿裂細胞，再去尋找新家。
病毒運作方式獨特，卻跟與寄主共同演化的細菌一樣殘忍。雖然病毒不具備細菌交換基因的細胞機制，卻可借超速演化的方式，大大彌補這項缺陷。HIV的基因組只有9000對鹼基對，人類DNA卻有30億對。但只要有一個病毒感染一位新的人類寄主，入侵他的一個白血球，便能展開瘋狂複製，在24小時之內，病毒的數目竟能變成數十億！
一旦病毒開始複製，我們的免疫系統立刻開始辨識受感染的白血球，加以摧毀，同時也殲滅病毒。可是免疫系統雖有能力每天殺死幾十億個HIV病毒，HIV卻能承受這樣的攻擊，經年累月也不會滅亡；其長命的秘訣即演化。HIV用來複制自身基因的酶很不精確，平均每次複製都會犯一兩個錯誤而造成突變。在眾多突變中，總有幾種病株會令免疫系統變得難以辨識。由於HIV複製速度奇快，這些具抗性的病毒很快成為人體內的優勢病株。免疫系統需要相當時間才能確認新的攻擊目標，可是等到發現新株時，病毒又已演化出更新的形態，再次躲掉攻擊。
■ 正從培養的淋巴細胞出芽釋放的HIV-1（綠色）的掃描電子顯微照片（公共領域圖片）
這種平衡狀態在病毒與寄主之間維持多年，在病毒群數爆炸與蓄勢待發間擺盪，若不接受HIV檢測，患者根本不知道共同演化的鬥爭正在自己皮膚下激烈上演。惟有當HIV摧毀了免疫系統，讓別的寄生生物侵入，艾滋病正式發作，病毒才現身出來。
目前已有藥物可以干擾HIV用來自我複製的酶，因此可以減緩艾滋發病的過程。無奈抗HIV的藥問世不過幾年時間，已經大受病毒超速突變的威脅，快要失效了。病毒可以演化，以閃躲免疫系統最新一波的攻勢，還可以突變出藥物傷害不了的形態。只要有一兩個突變體具抗性，便足以克服藥物，不用幾周，病患體內的HIV數量便又可以恢復到接受治療前的水平。
換藥或許可以殺死大部分抗性病毒，但倖存的病毒中卻可能雜有新突變體，對新藥具抗性，醫生們因此傾向於使用“雞尾酒療法”，即同時開給病患好幾種不同的藥。病毒雖可能針對某一種藥物演化出一兩種抗性突變體，卻不太可能同時躲開另外幾種藥。然而在混合藥劑的攻擊之下，對多種藥具抗性的HIV已經開始出現了！
馴服瘟疫
疾病出現如雨後春筍，有時醫生必須嘗試新的控制寄生生物的方法，即：馴化它們！寄生生物侵入寄主體內時，都得面對兩種選擇。一個選擇是：它可以在人體內瘋狂繁殖，吞噬寄主的組織，釋出毒素，一直到寄主死亡為止。在這個過程中，它雖然可能複製出幾兆個自己，但如果它在感染新寄主之前就弄死了寄主，自己便有滅絕之虞。另一個選擇是：它可以慢慢來，繁殖的速度慢到連寄主都不知道自己病了。這樣一來，它藉著一雙筷子或一次握手傳染別人的機會就大很多，因為它讓寄主活得夠久，可以把它傳播出去。可是如果它必須和繁殖速度較快、侵略性較強的菌株競爭，又可能遭到淘汰而滅絕。
馬薩諸塞州阿默斯特學院生物學家埃瓦爾德（Paul Ewald）專門研究各種寄生生物如何在得失間作選擇。他發現，一般而言，如果寄生生物必須仰賴行動自如的寄主傳播，就會變得比較溫和。例如，造成感冒的鼻病毒（rhinovirus）只能借打噴嚏或皮膚接觸傳染，所以它們必須倚賴健康的、可以跟別人社交的寄主。埃瓦爾德說：“不出所料，鼻病毒是已知最溫和的病毒之一，目前還沒聽說誰因感染鼻病毒致死的，這在所有導致人類疾病的微生物中，幾乎是唯一的特例。”
另一方面，如果寄生生物不須仰賴寄主的健康，便可以找到新寄主，那麼它就可以更心狠手辣。瘧疾即為一例，它利用蚊子做傳媒，而病發後的猛烈高燒則經常令患者纏綿病榻。
但是，埃瓦爾德指出，並非每種病原都遵守這個規則。例如天花就沒有像蚊子這樣的病媒，得靠自己找尋新寄主。然而天花卻是已知致命性最高的疾病之一。它之所以可以這麼狠毒，是因為它不像感冒或其他溫和疾病的病毒，而是可以在寄主體外存活長達十年之久，耐心等待下一個寄主出現。一旦進入新寄主體內，它便立刻急速繁殖，直到寄主死亡，然後再等待下一次機會出現。
所有寄生生物都在不斷順應著環境而演化，埃瓦爾德的判斷是：如果環境使得寄生生物的傳播變得更容易或更困難，它們一定會跟著適應。他曾用幾種疾病來檢驗自己的預測，其中包括霍亂。霍亂菌藉著釋放出毒素，令寄主下痢而離開寄主的身體。下一個人可能在廁所中沾上病菌，然後又接觸到食物，接著再傳染給別人。另外，霍亂也可藉著被汙染的飲用水來傳播。第一條途徑須仰賴能與其他人接觸的健康寄主；第二條途徑卻只需不潔的水源。根據埃瓦爾德的理論，霍亂在水源受到汙染的地區，毒性應該會變得比較強。
1991年南美暴發霍亂，果然證實了埃瓦爾德的說法。他解釋道：“霍亂傳染到秘魯，很快地，不到兩年便傳遍整個中南美洲。每當病原入侵水源清潔的國家，毒性就會降低。”智利的水源很乾淨，霍亂演化成溫和的形態；厄瓜多爾的水質差很多，霍亂的危險性就提高了。
■ 顯微鏡下的霍亂弧菌（公共領域圖片）
■ 巴黎《小日報》（Le Petit Jounal）1912年刊登的漫畫，描繪的是同年巴爾幹戰爭期間爆發的霍亂（公共領域圖片）
埃瓦爾德因此認為，根除疾病困難重重，不如嘗試馴服它們。人類馴化天敵，早有先例。埃瓦爾德表示：“在整個人類演化史中，狼一直對我們有害。但現在我們卻和演化成狗的狼住在一起。狗不但不傷害我們，反而對我們有益。我認為我們也可以用同樣的方式對待這些病原生物。”
馴化寄生生物其實並沒有想象中這麼難。若想馴化導致瘧疾的瘧原蟲（Plasmodium），人們只需裝上紗窗便可。攜帶瘧原蟲的蚊子無法自由進出窗戶，在同一個夜裡便叮不了那麼多人，傳播速度因此減慢。倘若某種瘧原蟲的菌株經演化後，殺死寄主的速度極快，紗窗便能造成它演化上的不利因素，因為它的寄主會在它傳染給別人之前先死掉。溫和的菌株因此可以淘汰掉狠毒的菌株，死於瘧疾的人也將因此減少。
說到疾病，幾千年來演化助紂為虐，一直對人類不利。現在我們應該利用演化來駕馭它，扭轉局勢。
©題圖為《血疫》劇照。
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參見《演化的故事：40億年生命之旅》
達爾文醫生：演化醫藥時代的疾病
《演化的故事：40億年生命之旅》
[美]卡爾·齊默 著
唐嘉慧 譯
世紀文景 | 上海人民出版社
2018年1月
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