洪武四年， 藍玉隨徵西將軍傅友德出征四川，攻克錦裡。
洪武五年，朱元璋第二次北征沙漠之戰中，藍玉隸屬徐達之中路軍。徐達以都督僉事，藍玉為先鋒官，開始先出雁門關，在野馬川打敗擴廓帖木兒遊騎。又打敗在土剌河擴廓的軍隊，擴廓逃去。
洪武七年，藍玉又親自帶兵攻克佔領興和，俘獲元國公貼裡密赤等59人。
洪武十一年，藍玉與沐英一起征討西蕃的叛變動亂。
洪武十二年，藍玉的軍隊大勝，班師還朝。同年，藍玉被朱元璋封為永昌侯，俸祿二千五百石，並賜予世襲爵位的憑證。
洪武二十一年，藍玉率領王師15萬向北征討，大軍出大寧，進至慶州，探知元主在捕魚兒海，藍玉便抄近路星夜兼程趕到百眼井，此地離捕魚兒海四十里，仍不見敵兵，藍玉想引兵返回。定遠侯王弼說:"我們率軍十多萬人，深入漠北，毫無所獲，就這樣班師回朝的話，我們怎麼去向皇上覆命呢?"藍玉說":對呀。"便下令軍隊穴地而居，不見煙火，乘夜趕到捕魚兒海南邊。當時敵營還在海東北八十餘里處，藍玉命王弼為前鋒，率騎兵迅速逼近敵營。敵人以為明軍缺乏水草，不能深入，故未加防備，加上大風揚起沙塵，白天都看不見什麼。所以，明軍的行動，元軍毫無察覺。王弼率軍突然衝至敵營前，元軍大驚，倉促迎戰，大敗，太尉蠻子等被殺，其部眾皆降，僅元主與太子天保奴等數十騎逃走。藍玉派精銳騎兵追擊，但未追上，僅俘獲其次子地保奴、妃嬪、公主以下百餘人，後又追獲吳王朵兒只、代王達裡麻及平章以下官屬三千人、男女七萬七千餘人，以及寶璽、符敕、金銀印信等物品，馬、駝、牛、羊十五萬餘頭，並焚燬其甲仗蓄積無數。捷報奏傳至京，皇帝大喜，賜詔獎勵慰勞，將藍玉比作衛青、李靖。藍玉又攻佔哈剌章營，獲人、畜六萬。班師回朝，晉升為涼國公。
洪武二十二年，藍玉受命督修四川城池。
洪武二十三年施南、忠建二宣撫司南蠻反叛，藍玉奉命前往討平。接著，又平定“都勻”，安撫司散毛諸洞，被加祿五百石，奉詔還鄉。
洪武二十四年，朝廷再命藍玉統領蘭州、莊浪等七衛兵，追討逃寇祁者孫，於是攻取西番罕東之地，當地首領哈昝等逃遁。時逢建昌指揮使月魯帖木兒反叛，藍玉又奉命率軍征討，當藍玉率軍趕到時，都指揮瞿能等已大破其眾，月魯逃往柏興州。藍玉乃派百戶毛海誘捕月魯父子，送往京城處死，又盡降其眾。因此請求增設屯衛，太祖下詔許可。藍玉復請徵當地百姓為兵，討伐朵甘、百夷，朱元璋下詔不許，藍玉才班師回朝。
中山、開平二王死後，藍玉多次統領大軍，也多次立功，朱元璋對其優禮有加。藍玉便日漸恣意驕橫，蓄養了許多莊奴、義子，乘勢橫行霸道。藍玉曾強佔東昌民田，被御史查問，藍玉大怒，將御史趕走。
藍玉北征南返時，夜抵喜峰關，守關官吏沒能及時開門接納，藍玉便縱兵毀關，破門而入，皇帝聞知，很不高興。
又有人說他與元主的妃子有私，致使元妃羞愧自殺，皇帝為此切責藍玉。當初，朱元璋本欲封藍玉為梁國公，因藍玉有這些過失，便將梁字改為涼，並命人將這些過失刻在世襲的憑證上。藍玉猶不改過，侍奉皇上酒宴時口出傲語，軍中將校升降進退，大權操於他一人，朱元璋多次責備他。藍玉西征返回後，被封為太子太傅，藍玉不願位居宋、潁兩公之下，說:"我難道不能做太師嗎!"此後上奏言事，朱元璋大多不採納他的建議，藍玉越發怏怏不樂。
洪武二十六年，錦衣衛指揮蔣瓛告發藍玉謀反，下獄鞫訊後，獄詞稱同景川侯曹震、鶴壽侯張翼、舳艫侯朱壽、定遠侯王弼、東筦伯何榮及吏部尚書詹徽、戶部侍郎傅友文等謀反，擬定乘朱元璋藉田時發動叛亂。正在鞏固和加強中央集權的朱元璋深感不安，以謀反罪將其逮捕下獄，並被剝皮實草，抄家，滅三族，並株連蔓引，自公侯伯以至文武官員，被殺者約一萬五千人。 為警誡群臣， 朱元璋手詔佈告天下 ---- 史稱“藍玉案”。
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