導讀：在最近幾十年中，全球糖尿病高發，糖尿病會導致一系列嚴重威脅生命健康問題的風險增加，從而導致醫療費用增加，生活質量下降和死亡率增加。癌症是全世界主要威脅生命的疾病。由於人口老齡化進一步加劇，預計全球癌症負擔將迅速增長。不少研究表明，糖尿病患者癌症死亡的風險增加。今天是世界癌症日，來說一下糖尿病和癌症的相關話題。
糖尿病患者的癌症發病率增加
1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）的癌症發病率似乎都增加了。關於T2DM以及罹患癌症和死亡的風險的綜合薈萃分析表明，糖尿病增加10%的癌症風險，RR：1.10，95％CI：1.04-1.17）。在該分析中，有證據表明T2DM與肝癌、肝膽管癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌和胃腸道癌的風險之間存在關聯。亞洲男性所有癌症類型的發生率RR均顯著高於非亞洲男性。與T1DM與癌症之間的關聯相比，T2DM與癌症之間的關聯更強。然而，在T1DM患者中也顯示出明顯更高的癌症發生率，尤其在肝癌、胰腺癌、腎癌、子宮內膜癌和卵巢癌中尤為明顯。此外，糖尿病前期也與癌症風險增加相關，尤其是肝癌、子宮內膜癌、胃癌和結腸直腸癌。
糖尿病和癌症存在的共同危險因素
糖尿病和癌症常常共同出現，總體而言，8％-18％的癌症患者也患有糖尿病，DM患者的癌症患病率因腫瘤部位而異。糖尿病和癌症的關聯可能是由於T2DM與癌症（年齡較大、肥胖、缺乏運動和吸菸）之間共有的危險因素導致的。最近使用大型數據庫進行的一項研究表明，全球DM和體質指數（BMI）的增加可能導致未來幾十年癌症負擔的大幅增加。因此，我們要防控DM以及做好體重管理非常重要。
降糖藥選擇要不要考慮癌症風險？
前面我們提到糖尿病，甚至糖尿病前期人群罹患癌症的風險增加，除了一些共同的危險因素之外，人們也關注降糖藥物與癌症風險的相互關係，觀察性和實驗性研究的證據表明，某些用於治療DM的藥物與癌症風險增加或降低有關。
一般地，降糖藥物，例如磺脲類（SUS）和與高胰島素血癥相關的外源胰島素已被證明能增加癌症風險，改善胰島素抵抗，比如二甲雙胍治療就可以減少這種風險。然而，這些先前的研究方法都存在一定的缺陷，偏倚會影響結果的可靠性，因此，目前尚無任何降糖藥導致癌症的確切證據。需要良好的研究設計來進一步闡明這些降糖藥和腫瘤之間的相互關係。即使影響癌症風險的特定藥物的證據仍然不完整，抗糖尿病治療也不應被認為是造成癌症危險的因素。因此，在普通患者糖尿病治療藥物選擇時，癌症風險不應成為考慮的主要因素。對於表現出特定類型的癌症病史或風險的特定患者群體，抗糖尿病藥物的選擇可能需要更細緻的評估。
SGLT2抑制劑和癌症風險
鈉葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑可抑制近端腎小管鈉-葡萄糖重吸收，促進尿糖排洩而降低血糖濃度。雖然這種策略可降低血糖，但腎近曲小管上皮細胞暴露於恆定的糖尿，其作用尚待闡明。對46項隨機對照研究的薈萃分析表明，SGLT2抑制劑並未顯著增加總體癌症的罹患風險。因此，對達格列淨進行臨床試驗的事後彙總分析顯示，治療組與安慰劑組之間任何類型的癌症，包括膀胱癌的風險均無顯著差異。由於SGLT2抑制劑在臨床實踐時間相對較短，因此在短期試驗或隨訪了數年的試驗中，無法輕易評估其對癌症發病率或死亡率的影響。這些問題應在隨訪時間較長的大規模對照研究中進一步描述。
基於腸促胰島素的藥物和癌症風險
這類藥物被越來越多地應用在T2DM中，雖然在臨床前和觀察性研究中關於其對胰腺和甲狀腺癌的作用存在一定的擔憂。但這些新型藥物已通過大規模臨床試驗，並沒有證據表明胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑或二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑可以增加胰腺癌的風險。對甲狀腺髓樣癌的擔憂是由於觀察到在所有甲狀腺組織中都表達了GLP-1受體，特別是在C細胞增生和甲狀腺髓樣癌的情況下。基於腸促胰島素的藥物可導致齧齒動物的降鈣素水平升高，但在靈長類和人類中則沒有C細胞和GLP-1受體水平的降低。對六項心血管結果試驗（CVOT）的薈萃分析發現，以降鈣素為基礎的患者胰腺癌的風險與接受其他療法的患者相似。在最近的CVOT中，腸促胰島素使用者和對照組之間的癌症發生率沒有差異。隨著基於腸促胰島素的藥物越來越多地用於T2DM的治療，其潛在的抗腫瘤和促癌作用必須在未來的臨床研究中被解決。
噻唑烷二酮和癌症風險
噻唑烷二酮（TZD）通常用於T2DM作為胰島素增敏劑和血脂調節劑，此外，它有心血管獲益。在一項隨機試驗的薈萃分析中，TZD與結腸癌和乳腺癌風險顯著較低相關。然而，其他的臨床研究未能證實其對大腸癌和乳腺癌風險的降低作用。到目前為止，尚不清楚TZD在癌症治療和預防中的作用。
相反，人們擔心使用吡格列酮會增加膀胱癌的發病率。一些觀察性研究表明兩者之間可能存在聯繫，但是，在隨機對照試驗（RCT）中，膀胱癌與吡格列酮之間沒有關聯。Jin等在韓國人群中進行的流行病例對照分析中，未發現吡格列酮的使用與膀胱癌之間存在關聯。Kaiser Permanente數據庫的一項前瞻性研究發現，吡格列酮的使用與膀胱癌風險增加無關。這些新研究表明，膀胱癌與吡格列酮的相關性可能是由於偏倚導致的，需要進一步的驗證性研究來回答這個問題。為安全起見，歐洲藥品管理局建議有膀胱癌病史或者受此病影響的患者，以及不明原因血尿的患者，應評估膀胱癌的危險因素，並避免使用吡格列酮。
磺脲類和癌症風險
磺脲類（SU）是可用於治療T2DM的最古老的藥物之一。SU是胰島素促分泌劑，它們仍被廣泛用於T2DM治療。一項薈萃研究分析了24個二甲雙胍相關研究和18個SU相關研究，探討降糖藥與癌症發生率之間的相關性。在該分析中，僅在關於SU的隊列研究中癌症風險增加，而病例對照和RCT未能證實這一結論。一項回顧性隊列研究使用了美國國家癌症研究所的監測，流行病學和最終結果（SEER）程序中的數據，表明SU使用人群患乳腺癌的風險更高（HR：1.49，95％CI：1.00-2.23）。但是，這些先前的研究也存在偏倚。當消除這些偏倚之後，未發現惡性腫瘤風險增加。此外，還沒有證據表明格列吡嗪或格列美脲（第二代SU）對腫瘤生長有任何作用。儘管SU在臨床上已經使用了很多年，但它們與癌症的關聯仍不確定。
二甲雙胍和癌症風險
二甲雙胍是T2DM治療中的一線用藥，可通過首先減少肝糖異生並隨後降低胰島素抵抗來降血糖。大量的薈萃分析表明，二甲雙胍可以降低癌症風險，並改善癌症患者的預後和存活率。這些結果在體外和動物模型的癌細胞系研究中得到了補充印證，二甲雙胍似乎可減少癌細胞的增殖。迄今為止，大多數證明二甲雙胍具有抗腫瘤作用的體外研究和動物模型所涉及的劑量大大高於治療T2DM的劑量，因此，尚不清楚二甲雙胍是否可以對患者的腫瘤產生直接影響。二甲雙胍作為抗腫瘤藥的可能作用正在廣泛研究中，並且已經證明了幾種新的抗癌機制。
胰島素類似物和癌症風險
已知的幾種胰島素類似物旨在恢復生理胰島素動力學並控制血糖波動。細胞模型研究比較了胰島素類似物和天然胰島素的活性，並探索了胰島素受體和IGF-1受體的信號傳導，表明胰島素和短效類似物之間可能存在細微差異。然而，據稱長效類似物可能比胰島素更多地激活有絲分裂途徑，從而增加細胞增殖。最近的一項包括25萬名患者的多國癌症風險和胰島素類似物項目（CARING）隨訪5年的結論指出，與人胰島素相比，甘精胰島素或地特胰島素沒有增加癌症的相關風險。此外，最近已經闡明，在體外試驗和體內研究中，甘精胰島素能迅速而幾乎完全轉化為具有與人胰島素相同的促有絲分裂特性的活性代謝物。總之，儘管體外研究引起了對胰島素類似物，特別是甘精胰島素的促有絲分裂作用的關注，但這些體外研究與人類的相關性值得懷疑。迄今為止，沒有強有力的證據支持胰島素類似物的使用與癌症之間的關聯。
加強糖尿病患者的癌症篩查
與普通人群相比，DM患者罹患幾種常見癌症類型的風險增加，但這並不意味需要廣泛進行癌症篩查。美國糖尿病協會建議，應鼓勵糖尿病患者進行和年齡、性別相關的癌症篩查，並減少其可改變的癌症危險因素（肥胖，缺乏運動和吸菸）。對於新發非典型糖尿病（老年人、患病前BMI較低，體重減輕且無糖尿病家族史）的患者，需要按照我們先前的建議篩查胰腺癌，這需要特別注意。
醫脈通編譯自：Suh S, Kim KW. Diabetes and Cancer: Cancer Should Be Screened in Routine Diabetes Assessment[J]. Diabetes Metab J. 2019 Dec;43(6):733-743.
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