相信大部分乙肝患者都知道，目前批准用于治疗慢乙肝药物包括口服核苷类似物和长效干扰素，但是很少有慢乙肝患者能够达到功能性治愈。为什么乙肝治愈这么难呢？这是因为实现慢乙肝治愈的主要挑战是宿主细胞内cccDNA的存在和高表面抗原引发的免疫耐受。因此实现
功能性治愈，乙肝表面抗原的清除和乙肝表面抗体的存在是必须的。
尽管目前的观点认为单一靶点的阻断难以达到功能治愈，但是临床数据表明，联合治疗慢乙肝达到功能治愈还是有很大可能。例如干扰素和替诺福韦酯TDF的联合使用增加了e抗原阳性、病毒载量偏低的乙肝患者的e抗原转换（即乙肝大三阳转小三阳）和s抗原丢失率。目前一些针对表面抗原的单克隆抗体已经研制并正在进行临床评估。这些抗体能降低表面抗原水平，可能可以为功能性治愈发挥作用。
今天我们要介绍的这项来自复旦大学的研究就是为达到功能性治愈进行的实验探讨。研究人员认为，假设抗病毒治疗中有一个窗口期正好达到了病毒DNA和表面抗原的瞬时清除，此时如果能使HBV的主动免疫启动，那么就能够实现功能治愈。
对此，该研究以小鼠为动物模型，口服TDF并注射单克隆表面抗体G12，在达到降低病毒载量的同时，表面抗原也得到了大幅度的中和。在这个双低的窗口期，使用抗原抗体复合物mYIC激活机体免疫反应，观察这个“三明治”策略是否有机会达到功能治愈。在对小鼠进行该策略治疗后，每隔一段时间取血检测HBV相关指标，并分离小鼠肝脏细胞检测是否能引起宿主细胞免疫反应。
结果首先表明，新的单克隆抗体G12能显著地降低表面抗原的水平。而G12的疗效很大程度上取决于其在体内的浓度，三剂量的G12注射可使小鼠模型中的HBsAg清除。联合给药方案中，G12和TDF抗病毒治疗具有一定的协同作用。三明治策略的结果显示小鼠骨髓中发现分泌的表面抗体和血浆中的表面抗体是一致的，在表明在小鼠体内有效地诱导了表面抗原特异性的体液和细胞免疫。更重要的是在组织学研究an2例，三明治策略在肝脏引起了有效的免疫反应，可诱发有效的免疫应答。
在这个研究中，研究人员提出了一个可能达到功能性治愈的三明治策略理论，并用小鼠实验初步证实了其可行性。小鼠体内的表面抗原和病毒载量显著降低，并且诱导了有效的细胞和体液免疫，这可能可以实现功能性治愈。
当然小鼠实验只是第一部，接下来还有很多工作要做，包括疗效和安全。但是它的意义仍然不言而喻。该研究在cccDNA机制不明，难以清除的现今，给直接达到功能性治愈带来了理论希望并进行了初步探究。目前乙肝的联合治疗依旧是学界的研究热点之一，我们期待更多的研究给广大乙肝患者早日带来乙肝治愈的福音！
参考文献：Evaluation of antiviral - passive - active immunization (“sandwich”) therapeutic strategy for functional cure of chronic hepatitis B in mice
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