Haalthy導讀
最近在波士頓舉行的
第31屆國際分子靶標與癌症治療大會上，報道了KRAS突變、NRG1融合、MTAP/ CDKN2A基因缺失以及抗奧希替尼耐藥的最新靶向藥，這些藥物已經開展或即將開展臨床試驗，初步數據令人鼓舞，在不久的將來非小細胞肺癌治療又可能出現重大突破。KRAS突變
MRTX849，治療KRAS G12C突變，疾病控制率100%
MRTX849是美國生物技術公司Mirati開發的口服KRAS G12C突變靶向藥。
大會報道了MRTX849的I/II期臨床研究初步數據，在可評估療效的6例非小細胞肺癌患者中，3例療效評估為部分緩解，即腫瘤縮小至少30%，客觀緩解率50%，其餘患者的腫瘤都有所縮小，疾病控制率100%。
所有6例非小細胞肺癌患者服用MRTX849的劑量為600毫克一日兩次，為研究中的最高劑量。
（圖一 患者腫瘤變化柱狀圖）
藍色為非小細胞肺癌患者，可見所有非小細胞肺癌患者的腫瘤都有所小縮小。
MRTX849療效持久，所有6例非小細胞肺癌患者的持續治療時間都超過6個月，治療時間最長達38.6個月，仍在繼續MRTX849治療。
黃色為非小細胞肺癌，箭頭表示患者仍在接受MRTX849治療。
安全性方面，接受MRTX849的最常見不良反應為腹瀉、噁心、嘔吐、穀草轉氨酶升高等，且不良反應大多溫和可控。
（圖三 不良反應彙總）
可見3級不良反應很少。
泛KRAS靶向藥——BI 1701963，最難靶點或將攻克
BI 1701963是德國勃林格殷格翰公司開發的口服KRAS/SOS1靶向藥。
大會報道的BI 1701963臨床前研究顯示BI 1701963可抑制各種KARS突變腫瘤細胞增殖，不僅限於KRAS G12、G13突變，而且與MEK抑制劑聯合可進一步提高療效。
目前準備開展BI 1701963單藥或聯合MEK抑制劑曲美替尼治療晚期KRAS突變實體瘤的I期臨床研究，計劃招募140例患者，登記號為NCT04111458。
NRG1融合
HER2/HER3單抗MCLA-128治療NRG1融合實體瘤
NRG1融合在實體瘤中罕見，但在浸潤性黏液肺腺癌中比例可達31%，先前我們報道過這類患者接受阿法替尼治療有獲益，提示HER2\\HER3抑制劑或能治療這類患者。
大會報道了MCLA-128（Zenocutuzumab）治療NRG1融合癌細胞的臨床前數據以及治療NRG1融合實體瘤患者的病例。
細胞研究顯示MCL-128可有效抑制NRG1融合腫瘤細胞增殖，而且抑制力強於其他HER2單抗。
（圖四 MCLA-128抑制NRG1融合腫瘤細胞）
（圖五）
MCLA-128與其他HER2單抗相比，MCLA-128抑制腫瘤細胞效果更好，而且所需要的藥物濃度更低。
大會報道了3例接受MCLA-128治療的NRG1融合實體瘤患者，其中1例為非小細胞肺癌。
MCLA-128的劑量為750mg，每兩週靜脈滴注一次，耐受性好，3-4級不良反應發生率<5%，而且沒有心臟毒性和嚴重的胃腸道或皮膚毒性。
所有患者仍在接受治療，胰腺導管腺癌患者治療了6個月以上，非小細胞肺癌患者治療2個月以上。
大會報道的非小細胞肺癌病例是54歲男性，為CD74-NRG1融合，有腦轉移，患者先前接受過包括阿法替尼在內的6個全身性治療方案，並耐藥進展。
患者接受MCLA-128治療8周後腫瘤縮小了33%，腦部腫瘤也有縮小，治療16周腫瘤縮小41%。
（圖六）
接受MCLA-128治療的NRG1融合非小細胞肺癌病例，治療時間超過16周，患者先前接受阿法替尼治療時間也持續了約3個月。
目前，一項針對NRG1融合陽性癌症的全球性，多中心的2期籃子研究正在招募患者，研究登記號為NCT02912949，亞洲的入組地點包括韓國、新加坡和臺灣。
新靶點MTAP/ CDKN2A基因缺失
MTAP基因純合子缺失發生在約15％的人類惡性腫瘤中，MTAP基因純合子缺失通常伴有CDKN2A基因純合子缺失。
MTAP缺失的腫瘤細胞代謝異於正常細胞，AG-270通過影響MTAP缺失腫瘤細胞代謝發揮抗腫瘤作用。
大會報道了AG-270的I期臨床研究初步結果，研究納入39例MTAP缺失或CDKN2A缺失的多線治療耐藥的晚期實體瘤患者，包括10%的非小細胞肺癌患者。
研究確定AMG-270的最大耐受劑量為每天一次200 mg ，口服。最常見的治療相關的3級或以上不良反應為膽紅素可逆性升高（10％），以及血小板計數可逆性減少（8％）。
三例患者（每天100 mg一次，每天150 mg一次和每天200 mg兩次）出現全身性紅斑疹。1例在AG-270停藥後不到1周就緩解了，2例降低劑量後繼續接受治療。
對於每天兩次200 mg治療的患者，6例中的2例出現了可逆的急性肝損傷，表現為無症狀3級和4級丙氨酸轉氨酶，天冬氨酸轉氨酶，鹼性磷酸酶和總膽紅素升高，口服類固醇的門診治療可完全緩解肝酶升高。6例患者中有2例出現了3級和4級血小板減少症。
療效方面，1例高級別肺神經內分泌腫瘤患者部分緩解，劑量為200mg，每天一次。另有2例患者病情穩定超過6個月。
目前正在進行AG-270聯合多西他賽二線治療MTAP缺失非小細胞肺癌的臨床研究，計劃招募40例患者，登記號NCT03435250。
SHP2抑制劑IACS-13909，抗奧希替尼耐藥新思路
SHP2（含Src同源2域的磷酸酶）是一種介導多個RTK信號傳導的磷酸酶，是MAPK通路完全激活所必需的。IACS-13909-一種SHP2的特異性和強效變構抑制劑，可抑制RTK / MAPK途徑的信號傳導。
大會報道在奧希替尼耐藥的非小細胞肺癌模型中，IACS-13909單藥或與奧希替尼聯合均可有效降低體內和體外腫瘤細胞的增殖，預計2020年初將開展首個IACD-13909的人體研究。
注：肺騰目前正在開展“KRAS突變國外臨床入組協助”項目，通過肺騰的幫助，已經有患者成功赴美參加KRAS新藥臨床並已成功用上新藥。
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1、Pasi Jänne et al. A phase 1 clinical trial evaluating the pharmacokinetics (PK), safety, and clinical activity of MRTX849, a mutant-selective small molecule KRASG12C inhibitor, in advanced solid tumors.
2、Marco Hofmann et al. Discovery of BI-3406: a potent and selective SOS1::KRAS inhibitor opens a new approach for treating KRAS-driven tumors.
3、https://www.boehringer-ingelheim.com/press-release/first-pan-kras-inhibitor-advances-clinical-testing?sf111482319=1
4、Alison Schram et al. Clinical proof of concept for MCLA-128, a bispecific HER2/3 antibody therapy, in NRG1 fusion-positive cancers.
5、Rebecca Heist et al. A phase 1 trial of AG-270 in patients with advanced solid tumors or lymphoma with homozygous MTAP deletion.
6、Yuting Sun et al. Discovery of IACS-13909, an allosteric SHP2 inhibitor that overcomes multiple mechanisms underlying osimertinib resistance.
（All presented at AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics.）
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