幹細胞與人體衰竭器官的再生，這裡有最新成果

許多最常見的疾病，如心力衰竭、肝功能衰竭、1型糖尿病和帕金森病，都發生在細胞或整個器官不能正常工作的時候。

我是外科醫生和幹細胞科學家，對用幹細胞再生衰竭器官感興趣——因為對於許多疾病，我們還沒有好的治療選擇。

在最近的一篇論文[1]中，我和我的同事發現了為什麼來自病人自身組織的幹細胞有時會被他們自己的免疫系統排斥。我們還開發了一種自認為可以解決問題的解決方案：讓幹細胞失去免疫功能，不會引發排斥反應。

尋找理想的啟動細胞

幾年前出現了一項突破，許多科學家認為這將有助於快速實現器官再生的目標。這是對蛋白質的鑑定，這些蛋白質開啟基因，使研究人員能夠對成年細胞重新編程。這些蛋白質將細胞轉化回胚胎樣幹細胞狀態。這使他們有能力轉化成幾乎任何細胞類型——如肝臟、心臟或任何其他感興趣的細胞。

這些幹細胞理論上可以用作取之不盡的細胞來源。科學家認為這些細胞產品可以用來恢復器官功能和治療疾病。然而，從病人自己的細胞中再生細胞和器官，然後將它們歸還給同一病人，結果比預期的要棘手。

研究人員仍在爭論再生醫學的理想起始細胞類型。這些治療所需的細胞可以在實驗室的生物反應器中生長。但是要使細胞療法成功，我們必須克服的最大障礙是免疫排斥。

圖片來自視覺中國

像移植的器官一樣，移植的細胞容易受到受體免疫系統的攻擊。從另一個個體產生的任何細胞表面都有不同的蛋白質，稱為組織抗原，將它們標記為“外來的”。

一旦貼上標籤，保護身體免受細菌、病毒和外來組織侵害的白細胞就會瞄準這些治療細胞進行破壞。醫生使用大劑量免疫抑制藥物來抑制這種免疫反應，以便患者能夠耐受移植的器官。但是這些藥物有顯著的副作用。

為了創造用於再生醫學的細胞，科學家設想大規模收集具有不同特徵和特定組織抗原的幹細胞。然後，就像血型可以匹配一樣，這些編目的幹細胞可以與受體相匹配，以避免患者的免疫系統排斥這些新細胞。

有一天，醫院可能會有足夠的細胞系根據組織類型將患者與幹細胞相匹配。是否可以儲備足夠的細胞系來為更廣泛的患者群體服務，以及這種策略是否能防止免疫反應，還有待觀察。

使用患者自身幹細胞的障礙

從患者自身細胞中產生的幹細胞——稱為自體幹細胞——目前被認為是規避免疫排斥的最有希望的策略。

自體幹細胞直接取自於尋求治療的患者，再分化成需要替換的細胞類型。由於細胞攜帶與患者相同的組織抗原，它們被標記為“自身”，免疫學家認為這些細胞被免疫系統接受。

然而，這種想法可能不正確。在之前的一項研究中[2]，我們的實驗室已經揭示了細胞DNA的一個特殊部分，線粒體DNA，攜帶的DNA中微小的基因突變可以引發免疫反應。

線粒體是細胞內部的小結構，攜帶著自己的一組基因，負責為細胞生產能量。因為每個細胞都有許多線粒體，所以它們攜帶許多線粒體DNA的拷貝。線粒體基因的自發變化，稱為突變，改變了它們編碼的蛋白質的形狀。這些突變的蛋白質，我們稱之為“新抗原”，將細胞重新標記為“外來的”，提醒免疫系統並瞄準幹細胞進行破壞。

缺乏免疫功能的細胞可能是解決之道

我們的最新研究[3]表明，新抗原可以自發地存在於患者自身的細胞中。這使得它們在用作基於幹細胞的治療的一部分時易於被拒絕。

我們在小鼠和人類中發現，當患者的細胞被重新編程為幹細胞時，線粒體DNA會發生微小變化，從而可以產生不同類型的細胞。當細胞在體外的平板或生物反應器中繁殖時，也會發生這種情況，從而產生新抗原。

新抗原產生的可能性隨著製造特定類型細胞所需時間的增加而增加。如果白細胞在將細胞回輸動物或人體後識別出新抗原，它們可能會引發強烈的免疫反應，導致組織排斥。

因此，新抗原會危及自體細胞移植的整個策略。因此，為了使用這種形式的細胞移植，可能需要測試所有細胞產品的線粒體DNA突變。

為了避開免疫系統，使再生幹細胞療法對公眾廣泛可用，我們的實驗室旨在設計缺乏任何免疫功能的幹細胞。

現代基因編輯工具現在允許我們進行非常具體的編輯並創建沒有任何組織類型標籤的工程細胞產品。我們最近發表了早期成功的編輯小鼠和人類幹細胞[4]，這些細胞在移植到不同組織類型的不同小鼠模型後存活。

這是第一份完全規避外來免疫系統排斥的“通用細胞”報告。

我們相信這一概念可能會為所有患者製造通用細胞產品，並有可能改變醫療保健。

參考文獻：

[1]De novo mutations in mitochondrial DNA of iPSCs produce immunogenic neoepitopes in mice and humans

[2]SCNT-Derived ESCs with Mismatched Mitochondria Trigger an Immune Response in Allogeneic Hosts

[3]De novo mutations in mitochondrial DNA of iPSCs produce immunogenic neoepitopes in mice and humans

[4]Hypoimmunogenic derivatives of induced pluripotent stem cells evade immune rejection in fully immunocompetent allogeneic recipients