导读
美国肝病研究协会（AASLD）年会每年都有来自世界各地的9000余名肝病学家和从事肝病研究的专业人员前来参会，是目前全世界规模最大的肝脏病学会议。第70届AASLD年会将于2019年11月8日-12日在美国波士顿举行。乙肝新药的研发进展也是本次会议的一大焦点之一，接下来，小编将根据新药不同的作用靶点或机制，对这些在研药物分类进行报道。
针对慢性乙型肝炎治疗的一种新方法是靶向法尼醇X受体（FXR）。核受体FXR是HBx所依赖的关键宿主靶点，而HBx是乙肝病毒复制所必需的蛋白质。非胆汁酸第二代FXR激动剂EYP001可干扰核受体FXR与HBx的相互作用，从而抑制乙肝病毒复制。据报道，FXR激动剂可抑制人原代肝细胞（PHH）中的HBV cccDNA转录。
此次会议报道了EYP001的Ⅰ期临床研究结果，显示该药用于治疗治疗慢性乙肝（CHB）的安全性及耐受性良好，已进入Ⅱ期临床研究中。
摘要号：709
EYP001在CHB患者中的安全性和抗病毒作用：一项安慰剂随机对照Ⅰb期研究
试验目的：本研究通过安慰剂随机对照临床试验，评价EYP001对CHB患者的安全性和抗病毒作用。
试验方法：研究纳入对象为HBsAg阳性患者且HBV DNA > 1,000 IU/mL。受试者被随机分为单盲的A部分，分别接受EYP001（100 mg qd，200 mg qd，200 mg bid 或 400 mg qd）、安慰剂或开放标签的恩替卡韦（ETV 0.5 mg qd）治疗。在B部分中，治疗药物为EYP001（
150 mg bid 或 300 mg qd）联合peg-IFN或安慰剂。最后评估EYP001的安全性、耐受性和血浆浓度，以及胆汁酸合成的中间产物7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮（C4）、FGF19和HBV标记物。结果：共纳入73例CHB受试者，其中男性39例，女性34例；平均年龄为39.7岁（范围：19-63岁）；HBeAg阳性受试者有6例；70%的受试者为初次治疗；基线时HBV DNA平均载量为4.2（±1.5 SD） log10 IU/mL，HBsAg平均水平为3.5（±0.8 SD） log10 IU/mL；基因型A型25例，B型8例，C型10例，D型7例，E型4例。
3例患者因皮疹、瘙痒和先前存在与治疗不相关的QT延长，而提前终止治疗。最常见的不良事件是中度胃肠不适。32例qd方案受试者中的4例、18例bid方案受试者中的11例发生了短暂性瘙痒，所有EYP001使用者均发生了C4降低和FGF19升高。
4例受试者出现短暂性ALT异常：3例ALT水平达5×ULN，1例ALT水平达10×ULN，不伴有其他肝功能异常表现；其中3例患者的ALT异常与HBV DNA减少相关。所有4例患者均按原方案继续接受EPY001治疗。
在第29天，ETV组HBV DNA载量下降了3.6 log10 IU/mL（p<0.05），peg-IFN组HBV DNA载量下降了2.4 log10 IU/mL（P<0.05），差异具有统计学意义，而EYP001没有额外的作用。
400mg qd EYP001组中，HBsAg平均下降了0.1 log10 IU/mL（p<0.05）。
EYP001 300mg qd联合peg-IFN组中，HBV pgRNA平均下降了1.7 log10 Cps/mL（p<0.05），HBcrAg平均下降了0.9 log10 U/mL (p=0.15)，而安慰剂组无显著下降（pgRNA下降了0.2 log10 Cps/mL，HBcrAg下降了0 4 log10 IU/mL）。
结论：所有EYP001 qd方案对CHB患者都是安全的，且耐受良好；4周后，400 mg qd单药治疗组的HBsAg减少。这些结果支持进一步的联合用药Ⅱ期临床试验。
摘要号：708
FXR激动剂EYP001治疗HBV感染的计算机模拟试验（In silico analysis）结果
研究目的：在Ⅰ期研究中，EYP001治疗HBV感染者的耐受性良好。在体外肝细胞试验中，EYP001可抑制HBV DNA、HBsAg和HBeAg的体外分泌，而抗病毒药物恩替卡韦（ETV）仅抑制了HBV DNA的分泌。本实验的目的是使用计算模型来改进EYP001联合治疗方案的设计、剂量、时间和患者选择。
研究方法：基于公众和专家知识、非临床和临床资料，建立了CHB患者计算机模拟模型。研究通过模型来探索EYP001联合ETV和/或PEG-IFNα2a的疗效及安全性。
结果：虚拟模型收集了Ⅰ期试验的所有数据。该模型准确预测了FXR激动剂对FGF19浓度的短期影响，以及其对降低HBV DNA和HBsAg浓度的长期影响。最终确定在减少HBV DNA和HBsAg水平，并减少复发方面，24周的EYP001联合PEG-IFNα2a为最佳治疗方案（图1）。
图1 计算机模拟分析确定，24周的EYP001联合PEG-IFNα2a为最佳治疗方案
结论：这些初步结果表明EYP001联合PEG-IFNα2a或是一种最优治疗方案。
参考文献：
[1] Robin E, Patrice A, Elise R, et al. Safety and antiviral effect of the farnesoid X receptor agonist EYP001 in chronic hepatitis B patients: a randomised placebo-controlled phase 1b study. AASLD Abstracts 709. Hepatology.
[2] Claudio M, Lara B, Samuel L, Marc H, et al. An In-silico disease model for the development of FXR agonist EYP001 as a therapy for HBV infection. AASLD Abstracts 708. Hepatology.
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