上週，賓夕法尼亞大學(UPenn)證實，他們將基因編輯和CAR-T結合治療了兩名癌症患者 。目前，判斷這種治療是否對這兩名患者有益還為時過早，但該團隊希望“在適當的時候”在會議或期刊上發佈第一批結果。
（圖片來源：The American Society of Mechanical Engineers
這標誌著基因編輯技術首次登上美國臨床，這經歷了一個漫長的過程。早在2016年年中，該團隊就已經獲得了美國食品和藥物管理局的批准，可以推進他們的試驗。然而，直到2018年初，他們才謹慎登記該試驗。
那麼為什麼要採取預防措施呢?可以說，UPenn和基因編輯背後的歷史是複雜的。
在世紀之交，當對基因編輯寄予厚望時，賓夕法尼亞州立大學為一位名叫傑西·蓋爾辛格(Jesse Gelsinger)的18歲病人進行了大膽的基因治療，最後他死了。
蓋爾辛格的死現在被廣泛認為使基因治療倒退了幾十年。隨後對該試驗的調查發現了多個問題，包括對治療動物的副作用的數據報道不足和存在許多利益衝突。
顯然，很多事情都取決於新的事情發生之後再來評判。蓋爾辛格的悲劇給我們帶來警示，然而，CRISPR與CAR-T的聯合也許會帶來新的轉機。
西雅圖阿爾秀斯生物醫學研究所(Altius Institute for Biomedical Sciences)的基因編輯專家Fyodor Urnov博士表示:“2019年將是基因編輯走向臨床的一年，全世界將看到CRISPR能真正做些什麼。”
它是如何工作的？
儘管UPenn的研究標誌著CRISPR在美國首次涉足人類領域，但在美國，這項技術實際上處於次要地位。
目前主要的療法是CAR-T，這是一種革命性的治療癌症的方法，通過巧妙的基因改造“升級”人體的免疫細胞。2017年，諾華公司的Kymriah首次被FDA批准用於治療兒童難治性血癌。
醫生提取病人自己的T細胞，T細胞是一種白細胞，通常作為身體對抗癌症和感染的監測者。癌細胞最終學會躲避T細胞，同時將自己周圍的正常細胞轉變成癌細胞，從而擴大了腫瘤的範圍。
CAR-T利用基因療法給那些被擊垮的T細胞賦能。例如，UPenn的研究依賴於一種類似hiv的病毒，將一種人造的“追蹤器”蛋白注入這些細胞。這些精心設計的追蹤器能夠熟練地捕捉到一種名為NY-ESO-1的蛋白質，這種蛋白質就像導航信標一樣點綴在某些癌細胞的表面。
CRISPR放大了CAR-T效應：該團隊正在使用基因編輯工具清除T細胞中三種不同的“剎車”。殺死前兩種，TCR α和TCR β，保持編輯過的細胞處於受控狀態，以防止自身免疫過激，並允許添加的“跟蹤蛋白”大量繁殖。清除第三種物質，PD-1，可以防止一種叫做T細胞衰竭的現象。它被恰當地命名為:腫瘤細胞分泌的分子實際上關閉了T細胞的活動，削弱了它們的殺傷能力。
然後，這些經過編輯的T細胞在實驗室中擴增成數億個，然後再注入病人體內。Dalhousie大學的Francoise Baylis博士在2017年的一篇評論中寫道，從理論上講，CAR-T和CRISPR的結合可以“提高抗腫瘤活性，增強持久性”。
“細胞療法(治療癌症)非常有前途，但大多數接受這些療法的人都患有複發性疾病，”研究負責人愛德華·施塔特莫爾博士當時在接受《自然》雜誌採訪時表示。他補充說，CRISPR可以消除CAR-T對癌症和人體自身免疫系統的脆弱性。
再次冒險的試驗
到目前為止，UPenn團隊已經用這種療法治療了兩名癌症患者。在接受標準治療後，這兩名患者都復發了，這次試驗帶來了新的希望。一名患者患有多發性骨髓瘤，另一名是肉瘤，這是一種相對罕見的影響結締組織的癌症。
這兩名患者在輸注化療藥物之前，他們的天然白細胞都被耗盡了，從而為放大了效能的T細胞取代它們創造了條件。
研究小組在試驗註冊文件中強調，這裡的重點不是治療的有效性，而是安全性。一項主要措施是跟蹤病人在單次注射超級細胞後的反應，並監測毒性跡象。
這不是一件小事：蓋爾辛格死於基因治療的副作用，他的免疫系統失控，在短短四天內就嚴重影響了他的器官和大腦。因為CAR-T和CRISPR都通過免疫系統發揮作用，所以研究小組格外小心地監測病人是否有任何即將到來的細胞免疫風暴跡象。
第二項措施更為實際：研究小組希望獲得有關製造四倍編輯的T細胞的可行性的數據，這在基因編輯上是不敢想象的。例如，CAR-T中使用的病毒可以在不正常的情況下插入多個拷貝。或者它無法完成基因傳遞的工作，CAR-T細胞根本無法經受另一輪CRISPR編輯。
我們必須仔細檢查被基因破壞的T細胞的純度、生存能力、效率和防止腫瘤汙染，研究小組寫道。這第一步預計需要長達五年的時間。
與此同時，研究小組還將對患者進行初步療效評估:如果這種療法能夠擊退癌症，患者的緩解期有多長，以及他們的總體生存率是多少。總的來說，該團隊希望招募18名患者參與這項初步研究——樣本量非常小。然而，考慮到這些危險，這項試驗是釋放CRISPR在人類身上發揮力量的深思熟慮的第一步。
不確定的未來
這種療法有可能不起作用。因為CRISPR只是CAR-T的一個附加治療，不管CRISPR的貢獻如何，患者可能對CAR-T沒有反應。這兩種技術也可能以意想不到的方式相互衝突，而不是同步工作。
此外，還有偏離目標效應的問題，尤其是CRISPR的影響。編輯一個以上的基因刪除了一個無辜的、非靶向的必需基因，或者使CAR-T細胞本身發展成為癌前病變的機會。最近的研究結果表明，能夠在CRISPR編輯後存活下來的細胞，往往也會對人體產生不利影響。
一些科學家還認為，目前還沒有足夠多的動物實驗（足夠大的樣本）來證明在人類身上進行實驗是正確的。但該團隊認為，他們之前的研究結果在科學價值和倫理方面都經過了仔細、廣泛的審查。
UPenn的研究並不是唯一一項即將進行的CRISPR試驗——它只是在美國首次進行。今年早些時候，在歐洲，一名患者因地中海貧血(一種遺傳性血液病)接受了CRISPR治療。鐮狀細胞病和遺傳性失明的其他試驗也在加速進行人體試驗。
就像任何其他突破性的實驗療法一樣，沒有任何保證。
“地球上的每一個人都希望這項技術能夠真正奏效，但這可能行得通。”芝加哥大學的生物倫理學家Laurie Zoloth博士說。“任何首次在人類身上使用的技術，我們都必須格外小心。”
斯坦福大學(Stanford University)的生物倫理學家米爾德里德·趙(Mildred Cho)博士說，動物安全實驗只能走這麼遠，實現革命性的技術有時我們常常不得不冒風險。
https://singularityhub.com/2019/05/02/crispr-used-in-human-trials-for-the-first-time-in-the-us/#sm.0005thdv71d8je2pu0j1cz4i8ehrl
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