2019年2月，我們曾報道，哈佛科學家發現，碎片化睡眠導致白細胞增多，破壞血管內壁，誘發動脈粥樣硬化。
白細胞進入血管壁的原因，則主要是由於低密度脂蛋白（LDL）先滲入了血管壁，進而誘導白細胞進入血管壁。因此，LDL滲入血管壁才是導致動脈粥樣硬化發生的驅動因素。
一直以來，人們都以為，LDL之所以能滲入血管壁，是因為血管壁發生了損傷，才給了LDL可趁之機。不過，今天發表在頂級期刊《自然》上的一項研究[1]，卻顛覆了我們的認知。
德州大學西南醫學中心的Philip W. Shaul教授團隊在小鼠中發現，在完整的動脈血管中，內皮細胞上的一個受體——SR-B1能主動吸收血液中LDL，然後再將吸入的LDL從細胞的另一側排出，使其在血管壁內積累（這個過程稱為轉胞吞作用）。也就是說，進入血管壁的LDL，是血管內皮細胞主動吸收造成的！
而當將內皮細胞的SR-B1受體或下游轉運蛋白抑制後，便能大幅降低動脈粥樣硬化的風險。此外，他們還在人體中發現，
相比正常血管，動脈粥樣硬化的血管中SR-B1及其下游轉運蛋白的基因，都發生了過量表達。因此，這項研究對於解析人類心血管疾病的發病機制，以及相關疾病的預防和治療具有重要意義。論文的第一作者是Linzhang Huang博士。
Shaul教授（圖片來自medicalxpress.com）
心血管疾病是人類最大的殺手，每年造成上一千多萬人死亡，在中國，每年造成的死亡人數也達到了400萬[2]。
而動脈粥樣硬化是造成心血管疾病的主要原因。動脈粥樣硬化在血管壁上形成斑塊，當斑塊脫落後，會在血管中形成血栓，從而引發冠心病、腦梗等疾病。
動脈粥樣硬化的最大風險因素是血液中過高的膽固醇。膽固醇本是人體所不可缺少的營養物質，平時裝載在高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL）這兩種載體上，通過血液系統被運輸到全身各處，參與各種生理活動。
但是，膽固醇在運輸過程中卻會發生意外。當結合著膽固醇的LDL（LDL-C）在血液系統中運輸時，可能會因為血管的破損滲入動脈血管壁中。由於LDL-C能與細胞間結締組織的一種主要成分結合，會使其被嵌在血管壁內部，逐漸氧化變質，進而引發炎症反應，招募來各種白細胞和血小板，聚合形成斑塊，進而引動脈粥樣硬化[3]。
從這個過程我們可以看出，LDL-C滲入動脈血管壁是最終引發心血管疾病的關鍵。
動脈粥樣硬化（圖片來自meddic.jp）
至於為什麼LDL-C會滲入動脈血管壁？人們一般認為是由於血管內皮細胞衰老或凋亡，以及修復能力不足等，造成了血管壁破損，從而使LDL-C被動擴散進去[4]。
但是，Shaul教授卻有不同的看法。
Shaul是德州大學肺和血管生物學中心的主任，長期研究心血管相關的疾病。他的一個研究方向便是膽固醇的運輸，尤其是與膽固醇運輸有關的受體——SR-B1。
SR-B1被發現主要在肝細胞膜上表達，其能夠通過與HDL結合，將膽固醇逆向運輸進肝臟內處理掉，從而可以預防動脈粥樣硬化[5]。此外，SR-B1還被發現能通過與HDL結合，刺激動脈內皮細胞釋放NO，促進內皮細胞修復和抑制炎症，也可能具有預防動脈粥樣硬化的作用[6]。
為了確認SR-B1對動脈內皮細胞的作用，Shaul團隊在小鼠中選擇性地敲除了動脈內皮細胞的SR-B1基因，以觀察動脈粥樣硬化的產生情況。
他們本來認為SR-B1受體在動脈內皮細胞中是預防動脈粥樣硬化的，可是，當敲除該受體後，卻發現小鼠動脈粥樣硬化發生的情況大幅減少了！
敲除SR-B1，減少了動脈粥樣硬化
這令研究人員意外不已，本來想鑑定一個好人，沒想到卻發現它可能是一個壞蛋。
於是，他們馬上進行了深入的研究。經檢測，發現敲除內皮細胞的SR-B1受體後，小鼠血液中膽固醇含量、以及各組織和細胞的炎性基因表達都沒有變化。那為什麼動脈粥樣硬化也被抑制了呢？
研究人員查閱資料發現，SR-B1不只是HDL的受體，同時也是LDL的受體。而且之前還發現，在培養的內皮細胞中，SR-B1受體還能夠對LDL進行轉胞吞作用。
那麼線索可能在LDL身上，他們推測SR-B1受體可能會促進LDL在血管壁內的積累。
LDL（來自medical-labs.net）
果然不出所料。當將血管內皮細胞的SR-B1敲除後，發現血管壁內LDL的數量大幅減少了 。在正常小鼠中，SR-B1受體則會促進LDL滲入血管壁的情況，並募集免疫細胞，促進了動脈粥樣硬化的發生。而當用抗體抑制SR-B1受體後，又會明顯減少了滲入血管壁的LDL，阻止了動脈粥樣硬化的發生。
這說明，SR-B1受體確實會促進動脈粥樣硬化。
研究人員還證實，SR-B1與其他已知的LDL受體一樣，都可以促進細胞吸收LDL，但是隻有SR-B1才會對LDL進行轉胞吞作用，使其在血管壁內積累。這說明，在這些受體中，SR-B1是唯一一個能使LDL進入血管壁內，從而促進動脈粥樣硬化的受體。
隨後，他們還發現SR-B1受體對LDL的轉胞吞作用，需要其他胞內轉運蛋白DOCK4的協助。只有在DOCK4蛋白的協助下，才能將LDL運輸另外一側，並分泌到細胞外。增強SR-B1受體和轉運蛋白DOCK4的表達，可以促進動脈粥樣硬化的形成。而當將DOCK4抑制或敲除後，又能阻止LDL滲入血管壁，阻止動脈粥樣硬化。此外，
抑制DOCK4不會影響HDL的轉胞吞，但是抑制SR-B1卻會影響HDL的轉胞吞。
SR-B1和DOCK4協同，促進動脈粥樣硬化
現在，在小鼠中證實了SR-B1受體和轉運蛋白DOCK4會促進動脈粥樣硬化，那在人體是否也是這樣呢？
研究人員在三個獨立的動脈粥樣硬化患者隊列中都發現，發生了粥樣硬化的血管，SR-B1和DOCK4表達量要明顯高於正常血管。這說明，在人體中，這個機制很可能也是存在的。
當然，需要指出是，敲除小鼠肝細胞的SR-B1受體後，會導致嚴重的動脈粥樣硬化和早死，這是後面研究需要注意的地方。
不過，無論如何，這個研究的新發現將為相關疾病的預防和治療開闢新的方向。
對此，Shaul教授也說道，”如果能開發出一種抑制SR-B1或DOCK4的藥物，或一種在內皮細胞中沉默該基因的療法，就有可能減少動脈粥樣硬化，從而降低冠狀動脈疾病、心臟病和中風的發生率。而這種策略在當前降低LDL的療法面臨挑戰的情況下，具有特別的價值。[7]”
這個研究可能還說明，動脈粥樣硬化也是細胞遺傳因素改變引起的。
頭圖來自 farmajet.blog
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參考文獻:
[1] Linzhang Huang et al. SR-B1 drives endothelial cell LDL transcytosis via DOCK4 to promote atherosclerosis.Nature, 2019, Doi.org/10.1038/s41586-019-1140-4
[2] 陳偉偉,高潤霖,劉力生,朱曼璐,王文,王擁軍,吳兆蘇,李惠君,顧東風,楊躍進,鄭哲,蔣立新,胡盛壽.《中國心血管病報告2017》概要[J].中國循環雜誌,2018(01):1-8.
[3] Hansson G K, Jonasson L. The Discovery of Cellular Immunity in the Atherosclerotic Plaque[J]. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2009, 29(11): 1714-1717.
[4] Tabas I, Garciacardena G, Owens G K, et al. Recent insights into the cellular biology of atherosclerosis[J]. Journal of Cell Biology, 2015, 209(1): 13-22.
[5] Rosenson R S, Brewer H B, Davidson W S, et al. Cholesterol Efflux and Atheroprotection Advancing the Concept of Reverse Cholesterol Transport[J]. Circulation, 2012, 125(15): 1905-1919.
[6] Yuhanna I S, Zhu Y, Cox B E, et al. High-density lipoprotein binding to scavenger receptor-BI activates endothelial nitric oxide synthase[J]. Nature medicine, 2001, 7(7): 853.
[7] https://medicalxpress.com/news/2019-04-bad-cholesterol-artery-walls.html
頭圖來自medicalxpress.com
本文作者 | 低溫藝術家
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