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陳功教授簡介

陳功　中山大學腫瘤醫院結直腸科副主任，主任醫師。中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事、副秘書長、青年專家委員會前任主任委員，CSCO結直腸癌專家委員會常委，CSCO結直腸癌指南專家組秘書、執筆人，亞洲臨床腫瘤學聯盟（FACO）副秘書長，2015-2017年美國臨床腫瘤學會（ASCO）學術委員會委員，中國抗癌協會大腸癌專業委員會委，中國醫師協會結直腸外科醫師分會常務委員，中國研究型醫院協會腫瘤MDT專委會副主任委員，國際肝膽胰協會轉移性肝癌專委會副主任委員，中國醫師協會結直腸腫瘤專委會肝轉移分會副主任委員，美國臨床腫瘤學（ASCO 會員廣東省大腸癌專業委員會常委，廣東省胃腸外科學會委員，《中華胃腸外科雜誌》編委，《腫瘤綜合治療電子雜誌》編委，《癌症》雜誌特約審稿專家，《腫瘤研究與臨床》雜誌特約審稿專家，Annals of Oncology雜誌結直腸癌中文版編委，The Oncologist雜誌中文版編委。擅長結直腸癌常規微創手術、複發性/難治性病例聯合臟器切除術等外科治療，對局部進展期直腸癌、肝轉移為代表的轉移性結直腸癌的綜合診療具有比較科學和先進的策略思想，得到國內同行的普遍認可。近10餘年來一直致力於在國內推廣美國NCCN指南和歐洲ESMO結直腸癌指南，團隊翻譯的上述指南是國內同行最喜歡的參考書之一。是首批受聘為ASCO學術委員會國際委員的中國胃腸腫瘤醫生。

陳功（中山大學腫瘤醫院　結直腸科，廣州　510060）

本文著重梳理2018年度出現的結直腸癌領域比較重要的治療進展，即已經或即將改變臨床實踐的新進展，詳見如下5大方面。

1　局部進展期直腸癌術前治療策略進展

局部進展期直腸癌（locally advanced rectal cancer，LARC）的治療，進入腫瘤學效果和功能並重的時代，傳統“三明治”治療模式[術前放化療-全直腸繫膜切除術（total mesorectal excision，TME）-術後輔助化療]的利弊凸顯，眾多模式湧現，其中一個重要方向就是強化術前治療策略，獲取更高的腫瘤退縮率，從而改變原有的手術模式，保全器官功能，乃至改善生存，在過去的2018年，如下兩個方面的進展值得關注，或許已經在改變臨床實踐。

1.1　奧沙利鉑的價值

1.1.1　術前CRT中使用　口服卡培他濱或持續靜脈輸注小劑量5-FU是目前適形放射治療（conformal radio therapy，CRT）模式中的標準化療類型。為了提高療效，業界嘗試很多新型化療模式，在CRT中加入奧沙利鉑、伊立替康以及靶向藥物西妥昔單抗或貝伐單抗（Bevacizumab，Bev），靶向藥物的嘗試均以失敗而告終，研究得最多的，是在術前CRT中加入奧沙利鉑。

迄今已經報道的全球大型Ⅲ期研究一共有6個：ACCORD-12，STAR-01，R-04，CAO/ARO/AIO-04，PETACC-6和中國的FOWARC研究。相關數據見表1。從改善生存的角度看，僅有德國的AIO-04研究是陽性的，但目前並沒有改變臨床實踐。2018年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會，PETACC-6和FOWARC研究進行了生存數據更新，均為陰性結果，即奧沙利鉑的加入未能改善生存。但從腫瘤退縮[即病理完全緩解（pathological complete response，pCR）]的角度看，AIO-04研究（17%對13%）、FOWARC研究為陽性研究（29%對13%），ACCORD-12為邊界陽性（19%對14%）。而從腫瘤退縮分級（tumor regression grade，TRG）0/1級（即包括顯著緩解和完全緩解）的指標看，ACCORD-12研究（39.4%對28.9%，P＝0.008）與FOWARC研究（68.8%對48.4%）均為陽性。

從這些研究的結果看，奧沙利鉑的加入在某種程度上加大了腫瘤退縮程度。尤其是中國FOWARC研究，pCR率和顯著TRG率均達新高。仔細分析中國研究和其他國際研究的不同之處發現，國際研究的奧沙利鉑使用方法是完全按照“放療增敏劑”的模式來使用的，一般是50～60 mg/（m2·w），與放療同步使用5周，而這個劑量強度和全身化療是完全不同的。反觀FOWARC研究，是將奧沙利鉑以標準的全身化療模式mFOLFOX6與放療同步，劑量為85 mg/（m2·2w）。無獨有偶，筆者所在單位自2004年以來一直採用全身化療模式的CAPEOX與放療同步進行CRT，奧沙利鉑劑量130 mg/（m2·3w）（70歲以上減為100 mg），卡培他濱1000 mg/（m2·d），d1～14，每3周重複——在為期5周的放療期間，剛好化療2個週期。分析2010～2017年共728例資料完整的LARC病例（結果尚未正式發表），其中卡培他濱單藥同步CRT組192例，CAPEOX同步CRT組536例，結果顯示pCR從17.7%提高到30.8%，P＜0.001；TRG 0/1從40.1%提高到61.4%，P＜0.001。而且，我們的結果也提示獲得pCR者OS顯著延長。

將中山大學腫瘤醫院的數據和FOWARC研究的數據結合起來分析（我中心並未參與FOWARC研究），兩個完全獨立的數據顯示在中國患者群體中，含有奧沙利鉑的標準全身化療與放療同步的模式能夠顯著提高腫瘤退縮和pCR率，而關於國際學界擔心的耐受性問題，似乎在中國患者中不是問題。FOWARC研究中mFOLFOX6同步CRT組放療完成率90%，術前化療完成率94%，較標準FU單藥同步CRT組均無降低，並有數值上的優勢。我們中心的資料顯示能完成計劃性CAPEOX同步CRT的患者比率高達96%以上。

總之，儘管國際上目前不主張CRT中加入奧沙利鉑，但筆者的觀點是不能一概否定其價值，如果我們治療的目標是最大限度的腫瘤退縮以達到保全括約肌功能時，值得重新審視奧沙利鉑的價值。此時應該把奧沙利鉑當做標準全身化療模式而不是放療增敏劑的模式來使用，這樣一個使用方式的調整，是不是導致腫瘤退縮顯著增加的主要原因呢?筆者覺得非常值得進一步研究。目前中山大學腫瘤醫院正在進行一項大型Ⅲ期隨機對照試驗來驗證該模式的效率（NCT02031939）。

1.1.2　術後輔助化療中使用　關於CRT＋TME手術後輔助化療的隨機對照研究甚少。來自韓國的ADORE研究第一個開展CRT後輔助化療中奧沙利鉑價值的隨機對照研究，2018年ASCO年會報道了最終隨訪的生存數據[8]。321例接受了氟尿嘧啶單藥增敏CRT以及TME手術，術後病理分期為ypⅡ/Ⅲ期的LARC患者，隨機分組接受術後輔助化療5-FU/LV（Mayo方案）對比FOLFOX4，經過中位74個月隨訪後，發現奧沙利鉑加入術後輔助化療可顯著改善生存：6年無病生存期（disease-free survival，DFS）從56.8%提高到68.2%，HR＝0.63，P＝0.01；ypⅢ期患者獲益更大[HR＝0.59（95%CI：0.38～0.92），P＝0.019]。6年總生存（overall survival，OS）總體無獲益，從76.4%延長至78.1%[HR＝0.73（95%CI：0.45～1.19），P＝0.21]，亞組分析顯示ypN2[HR＝0.42（95%CI：0.18～0.96），P＝0.04]或腫瘤退縮不明顯[HR＝0.42（95%CI：0.19～0.97），P＝0.043]的患者OS獲益明顯。

ADORE研究結果體現了LARC術後輔助化療中奧沙利鉑的價值與結腸癌中有類似趨勢：總體能獲益，腫瘤退縮欠佳、預後越差的患者，獲益越大。因此，在我個人的臨床實踐中，對於CRT後未達到pCR的患者，推薦使用含奧沙利鉑的輔助化療。

1.2　以“觀察等待”為核心的TNT策略　基於腫瘤完全消退，即臨床完全緩解（clinical complete response，cCR）後的觀察等待（Watch&Wait，W&W）策略，毫無疑問是近些年關於LARC患者器官功能保全研究最熱門的話題。從最早2004年巴西學者Habr-Gama教授的數據，到最近國際觀察與等待數據庫的內容[9]，越來越多數據表明，對於經過嚴格評估達到cCR的直腸癌患者，W&W是一種可行、安全的處理方法，這種非手術治療模式是保全患者直腸括約肌功能、膀胱功能及性功能的最佳策略，但這也面臨著不少問題：首先，目前的治療模式，LARC中能達到cCR的患者比例還是過低（20%左右）；其次，需要在觀察等待過程中進行主動、密切地監測隨訪，需要很好的患者依從性，一旦發現“腫瘤再生長”，給予積極挽救性干預；最後，治療前很難準確預測哪些患者能達到cCR，因此，業界將這種完全緩解稱之為“機會性完全緩解”。

W&W策略的核心和難點在於如何準確判斷cCR乃至pCR。目前cCR判斷的四大標準：肛門指診、內窺鏡、活檢及MRI，其中，臨床醫生的肛門指診對於判斷腸壁病灶是最重要的，而動態的MRI則可對腸壁原發灶和系膜淋巴結判斷提供更加有用的信息。對於這部分患者，cCR後給予W&W已經是一種可以推薦的治療模式，也寫入了2017年的ESMO直腸癌指南，但臨床實踐中需要詳細告知患者並作出決策。

總之，對於LARC術前治療後出現“機會性”腫瘤完全緩解的患者，當有功能保全的考量時，臨床醫生應該知道W&W是一種選擇。那麼，如何增加腫瘤cCR的機會呢？

“三明治”模式在近10年的演變過程中，變化最大的就是逐漸延長的手術等待間歇期（從CRT結束到TME手術的間期），在逐漸延長的間歇期內，可以給予更多的全身化療，將輔助化療模式前移到手術之前變為新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NeoCT）模式，將TME手術變為LARC治療模式中的最後一個環節，這就是全程新輔助治療（total neoadjuvant therapy，TNT）的理念雛形。根據全身化療與放化療/放療的順序，TNT模式又可以分為兩種：NeoCT-CRT/SCPRT-TME，或CRT/SCPRT-NeoCT-TME（圖1）。不管哪一種模式，TNT策略期望達到的潛在優勢都是一致的：提高全身化療依從性和完成率，由於間隔時間延長和間歇期化療的雙重作用，可增加腫瘤緩解程度，提高保肛率或讓更多患者可以接受非手術治療的W&W策略，最終延長生存。

2018年美國紀念斯隆·凱特琳癌症中心報道的628例回顧性大宗病例對比分析，是TNT模式1的經典代表[10]。308例TNT組患者先行8程FOLFOX方案或5程CAPOX方案化療，再行放化療的模式（NeoCT-CRT-TME），320例接受常規的治療模式（CRT-TME-ACT）。TNT組全身化療依從性顯著提高，出現了更多CR，這使得21.8%的患者因此而沒有接受手術治療，並且在CRT結束12個月時依然處於無瘤狀態，但對照組常規CRT模式裡，該比例僅為5.9%。儘管這種TNT治療模式並沒最終帶來生存獲益，但意外的發現就是該模式能讓更多患者由於腫瘤完全緩解而接受W&W策略，從而保全器官功能。

放化療後腫瘤的退縮程度取決於腫瘤本身內在對射線和化療藥物的敏感性、放療的劑量、化療的強度以及治療結束至複查的時間，其中放療結束至複查的間隔時間尤為重要。這就是TNT模式2的基本理念，經典研究包括正在進行的歐洲RAPIDO和中國Stellar研究，試驗組均採用了先長程放化療或短程放療後增加間隔期化療的TNT策略。對於接受CRT者來說，該模式很好地利用了放化療結束後6～8周的等候期，可以節約時間，比較符合患者的治療意願。而對於採用短程放療模式的患者來說，要想獲得更多的腫瘤退縮，TNT模式是必須的，因為傳統的5X5 RT結束後1周立即手術，幾乎沒有腫瘤退縮和pCR。

由此可見，以強化術前全身化療、延長手術等候間隔為標誌的TNT模式，是目前LARC術前治療策略中能帶來最大程度腫瘤退縮的治療模式，為器官功能保全提供了腫瘤學基礎。就筆者個人目前的臨床實踐而言，那些如果按照計劃進行手術就會面臨肛門括約肌功能喪失或極大損傷的低位直腸癌，且在前期的CRT治療後腫瘤退縮明顯，有cCR趨勢者，我會積極踐行TNT模式治療，以期達到cCR，然後採用W&W策略來最大程度保全功能。其他情形下則不會刻意去做TNT，除非是臨床研究。

自從2015年開啟結直腸癌免疫治療的微衛星不穩定（microsatellite instability，MSI）時代以來，近幾年該領域的研究方興未艾，但幾乎沒有進展，直到2018年，出現了很多驚喜，總結如下。

2.1　MSI-H早期結腸癌術前新輔助免疫治療　來自荷蘭的NICHE研究[11]擬入組Ⅰ~Ⅲ期結腸癌，接受單純免疫治療：CTL-A4單抗Ipilimumab（Ipi）1 mg/kg（第1天）和PD-1單抗Nivolumab（Nivo）3 mg/kg（第1、15天），然後患者在6周內接受手術。初次報道了14例可評價患者的基本資料[錯配修復功能缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）、錯配修復功能良好（proficient mismatch repair，pMMR）各7例]，安全性良好，手術無延遲。療效結果分析以術後病理檢查殘留的活性癌細胞＜10%為病理重大緩解的標準，全部7例dMMR患者均達此標準，其中4例為pCR，而未完全緩解的3例病例，殘留癌細胞比例均≤2%。反之，在pMMR則幾乎沒有出現病理應答，所有患者，殘留癌細胞比例均在85%以上。擴展的標誌物分析結果：腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）在dMMR和pMMR兩組間有顯著差異（P＝0.008），治療前腫瘤中的CD3＋淋巴細胞浸潤（P＝0.662）、γ干擾素基因簽名（P＝0.56）不能預測療效。治療後兩組的CD8＋T細胞浸潤均顯著增加，dMMR組增加2.4倍，pMMR組更甚，為4.8倍。而治療後CD3＋淋巴細胞浸潤增加則見於dMMR（P＝0.031）而非pMMR腫瘤（P＝0.461）。

NICHE研究是免疫治療首次用於人類早期結腸癌的新輔助治療，並證實PD-1單抗聯合小劑量CTL-A4單抗的療法是安全可行的，沒有給後續的手術帶來干擾。NICHE應該是2018年度結腸癌免疫治療最讓人驚喜的研究，患者僅僅接受1次劑量的Ipi和2次劑量的Nivo，在最後一個劑量的Nivo治療後大約2周即進行手術。這麼小的治療劑量在這麼短的時間內帶來如此顯著的腫瘤消退，確實讓人倍感意外。與LARC術前同步放化療後腫瘤退縮相比，免疫治療在MSI-H行早期結腸癌術前帶來的腫瘤消退，無論速度還是深度，均是史無前例的。當然本次NICHE並沒有報道影像學評估的腫瘤緩解情況。

那麼，NICHE研究會給現行的臨床實踐帶來哪些啟示呢？筆者首先想到的是免疫治療帶來的腫瘤快速明顯退縮，對於那些局部侵犯嚴重的巨塊型不可切除腫瘤，需要進行縮瘤或者患者因為其他原因無法接受手術時，免疫治療將會發揮其他手段無法比擬的治療價值。而對於可切除的早期MSI-H型結腸癌，新輔助免疫治療帶來的良好病理退縮能否轉化為生存獲益，那就得看後續的進一步研究了。

總之，NICHE研究吹響了結直腸癌領域免疫治療向術前新輔助治療進軍的號角，完全可以預見，在接下來的幾年時間裡，該領域的類似研究將會大大增加。未來，在MSI-H早期結直腸癌，外科手術的治療地位將會受到前所未有的挑戰。該研究展現出奇高的病理完全緩解率，讓你無法懷疑，直腸癌術前放化療後cCR患者W&W的非手術治療策略，在不久的將來也許會因免疫治療而再次在結直腸癌患者身上上演。

2.2　MSI-H轉移性結直腸癌的一線免疫治療　CheckMate142是PD-1單抗Nivolumab在腸癌領域的Ⅱ期單臂試驗，共有3個隊列：晚期末線治療2個隊列（Nivo單藥組和Nivo＋Ipi聯合組），晚期一線治療1個隊列（無化療，單純接受免疫治療，Nivo 3 mg/kg q2w＋Ipi 1 mg/kg q6w）。研究主要終點為客觀緩解率（objective response rate，ORR）。研究目前正在進行中，本次報道一線隊列共45例可評估病例的資料[12]。中位隨訪13.8個月後，觀察到ORR為60%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為84%；與基線腫瘤負荷相比，80%的患者均出現腫瘤負荷降低。而17例BRAF突變亞組的ORR更是高達71%。腫瘤出現治療應答的中位時間是2.6個月，最遲出現應答的患者在治療1年後，並且這種應答的持續時間比較長，在研究數據截止時82%的腫瘤應答還在持續，74%的治療應答已經超過6個月。所有45例患者的中位PFS尚未達到，12個月時PFS率為77%，OS率為83%。總體不良事件與既往報道的一致，主要集中在皮膚、內分泌系統、肝臟和胃腸道。

免疫治療走到MSI-H型轉移性結直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）一線治療中是必然的事件，之前業界思考的僅僅是免疫治療將以一種什麼樣的形式走入一線治療：單純免疫治療還是聯合化療？免疫治療是單藥還是聯合使用？CheckMate142研究給出一個全新的答案——單純聯合免疫治療也許就足夠了。該一線隊列結果雖然樣本量很小、生存數據還很不成熟，但我們完全有理由相信，在不遠的未來，免疫治療必將給MSI-H型晚期結直腸癌的一線治療帶來革新，成為新型的治療標準，尤其是對於MSI-H/BRAF突變的特殊亞型。同類研究KEYNOTE177的結果（一線Pembrolizumab＋FOLFOX＋Bev）值得期待。

現在的問題是，對於MSI-H型mCRC，一線治療還需要化療或靶向藥物嗎？未來MSI-H群體免疫治療的一個主要方向應該是進一步富集/篩選優勢人群，畢竟還有40%左右的群體無效。如果在MSI-H這一表型基礎上，結合TMB和腫瘤新抗原負荷（tumor neo-antigen burden，TNB），或者進一步去細分MSI-H的類型（突變位點的多少），能否進一步富集優勢人群呢?MSI-H但TMB不高的那些患者，是不是也對免疫治療沒效？期待早日解答。

2.3　MSS型轉移性結直腸癌的免疫維持治療　MODUL研究是美國國家癌症研究所開展的大型傘形研究，所有mCRC一線接受FOLFOX＋Bev的治療3～4個月、疾病無進展者行分子標誌物檢測，基於檢測結果進入不同的維持治療模式。研究有多個隊列，其中隊列2是BRAF野生型患者，按1∶2接受氟化嘧啶（Fluoropyrimidine，FP）＋Bev對比FP/BEV＋PD-L1單抗Atezolizumab（Atezo）維持治療。研究主要終點是PFS，假設是從FP/BEV組的7.5月延長到FP/BEV/Atezo組的11.5個月，HR＝0.65。隊列2一共入組445例，其中378例檢測了MSI狀態，98%（371例）為微衛星穩定（microsatellite stability，MSS）[w1] [13]。中位隨訪18.7個月後，結果顯示兩組間PFS（7.39個月∶7.20個月，HR＝0.96，P＝0.727）和OS（21.9個月∶22.0個月，HR＝0.86，P＝0.283）均無差異，PD-L1單抗加入維持治療並未給MSS型mCRC帶來生存獲益，安全性資料與既往的報道一致。

PD-L1單抗Atezo在MSS型人群中治療失敗，這倒不意外，畢竟，既往的試驗顯示，MSS對現行已知的免疫治療均無法獲益。更失望的是，這次Atezo在Bev的助力之下也沒能挽回敗局。儘管已經有很多的基礎研究顯示，Bev可以通過逆轉血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）介導的免疫抑制來增強腫瘤的T細胞浸潤，從而可能給Atezo帶來增效功能，不幸的是，事實再次證明，MSS型腫瘤背後的免疫耐受機制並不是我們理解的那麼簡單。

2015年以來，業界嘗試了很多方法，將MSS型腸癌這種對免疫治療抗拒的腫瘤（又稱為“冷腫瘤”）變為對免疫治療有效的“熱腫瘤”，核心內容就是通過與其他治療手段聯合，來增加腫瘤的免疫原性，包括抗血管生成治療、各種靶向藥物[如絲裂原活化的細胞外信號調節激酶（mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase，MEK）抑制劑]、化療、放療、局部毀損治療[如射頻消融治療（radio frequency ablation，RFA）]。現在看來，結果並不理想，在腸癌領域，還未曾看到任何成功的曙光。曾經被寄予厚望的是MEK抑制劑Cobimetinib，早前的Ⅱ期研究顯示它能部分程度逆轉MSS型腸癌對Atezo的耐藥，ORR為20%，羅氏公司也很快啟動了Ⅲ期研究，遺憾的是，2018年6月，羅氏公司宣佈該研究已經失敗，未達研究終點。真的能將“冷腫瘤”變為“熱腫瘤”嗎？目前還在研究中的方法又能有幾成勝算？正如癌症免疫治療先驅、華人科學家陳列平教授說的那樣，“癌症免疫治療能走多遠，取決於人類免疫基礎研究能走多遠”，看來要解決MSS免疫耐受這個問題，只能依靠像陳教授一樣潛心於基礎研究的科學家做出突破，希望那一天不要太遠。

總之，2018結直腸癌領域免疫治療是“無突破中有進展”。“無突破”意指免疫治療的有效人群還是僅僅侷限在MSI-H/dMMR這一比例很少的特殊群體，而對於絕大多數的MSS/pMMR群體，尚無法享受到免疫治療帶來的紅利。迄今為止，旨在將這類“冷腫瘤”變為“熱腫瘤”的所有嘗試均以失敗告終，此為無突破。“有進展”則是在免疫治療的優勢人群MSI-H/dMMR中，適應證進一步擴大，從原來的轉移性疾病末線治療，拓展到一線治療和早期疾病的新輔助治療，這些進展是腸癌免疫治療領域2015年開啟MSI時代以來，一路陰霾中終於露出的最大亮光。

3.1　EGFR單抗應用的研究進展　EGFR單抗作為mCRC的有效治療藥物，近年的研究重點在如下幾個方面：如何更加精準地篩選優勢人群（或排除無效人群）、最佳使用時機（比如“再引入”）及與另一類靶向藥物抗VEGF類藥物的治療順序問題。

3.1.1　EGFR單抗優勢人群的負性超級篩選　VALENTINO研究探索了在RAS/BRAF野生型mCRC患者中聯合應用標誌物篩選EGFR單抗優勢人群，使用了一個被稱為PRESSING的標誌物組合分析[14]：HER2/MET擴增—ALK/ROS/TRKs/RET融合—HER2/PI3K/PTEN/低頻RAS突變—MSI。根據結果將患者分為PRESSING陰性（上述指標全部陰性）和陽性（上述任一個指標陽性）兩個組。結果提示：PRESSING陽性率為24%（46/189），PRESSING陰性者PFS顯著長於陽性者（12.1個月∶7.7個月，HR＝2.07，P＝0.0 001）。結合原發瘤部位的合併分析發現，右側腫瘤和（或）PRESSING陽性預示著“耐藥型腫瘤”，而左側腫瘤和（或）PRESSING陰性預示著“敏感型腫瘤”，兩類腫瘤的中位PFS分別為8.1個月和13.2個月[HR＝2.08（95%CI：1.47～2.93），P＜0.0 001]。

mCRC腫瘤中，大約1/3被認為是EGFR依賴型，屬於EGFR單抗治療敏感型腫瘤，而如何篩選出這些人群是基礎研究和臨床實踐中面臨的重大課題，也是癌症精準醫學的重要內容。由於迄今為止尚未找到EGFR單抗的確切靶點，這個篩選過程主要是排除無效人群，因此，KRAS、RAS等標誌物也就被稱為“負性標誌物”。基於藥物作用機制及前期發現，目前業界相信，EGFR信號傳導通路上的任何一個節點突變，都有可能對抗EGFR治療帶來負面影響，因此，排除這些相關信號通路上的所有突變成為工作的方向，目前主要集中在RAS-RAF-MEK-ERK以及PTEN-PI3K-AKT等信號通路上。“超級負性篩選”概念毫無疑問往精準治療又邁進了一步，現在的問題是檢測成本和臨床實用性.

3.1.2　抗EGFR治療與抗VEGF治療的順序問題　REVERCE研究納入KRAS-2野生型mCRC患者，既往氟尿嘧啶/奧沙利鉑/伊立替康治療失敗，96%以上的患者均接受過Bev治療，但未曾接受過EGFR單抗治療，隨機分為2組：C-R組，即標準治療順序——西妥昔單抗序貫瑞戈非尼；R-C組，即相反順序——瑞戈非尼序貫西妥昔單抗[15]。結果顯示主要終點OS在R-C組顯著延長[17.4個月∶11.6個月，HR＝0.61（95%CI：0.39～0.96），P＝0.029]，從C-R模式變為R-C模式後，西妥昔單抗（4.2個月∶5.2月）和瑞戈非尼（1.8個月∶2.4月）兩個藥物的PFS均得到延長，在RAS/BRAF野生型（HR＝0.51，95%CI：0.3～0.86）和原發瘤位於左半結腸者（HR＝0.60，95%CI：0.37～0.98），這些本是EGFR單抗傳統優勢人群，R-C模式的生存獲益反而更大。後續的生物標誌物更新分析顯示，胎盤生長因子或血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）-3水平與PFS1顯著相關，在R-C組，這些因子水平更高，生存更長[16]。而在西妥昔單抗治療後，血漿新出現的腫瘤性突變基因（RAS、BRAF、EGFR S492R突變及HER2與MET擴增）明顯較瑞戈非尼治療後增加。

RAS/BRAF野生型mCRC，尤其是左半結腸患者，EGFR單抗和VEGF單抗兩類靶向藥物均可以使用，但最優順序如何呢？儘管大型頭對頭研究FIRE-3和CALGB80405研究僅僅設計了一線靶向藥物對比，提示一線使用西妥昔單抗療效優於Bev，但這兩個試驗並沒有專門設計一、二線交叉順序的嚴格對比，因此，嚴格意義上該類患者的靶向治療順序仍有爭議。

由於抗血管生成治療可以跨線使用，因此，假如該類患者在一線含Bev治療失敗後，二線的靶向治療有兩種選擇：繼續跨線使用Bev，或交叉至EGFR單抗。近2年以來一些小型隨機對照研究探索了此問題，結果均提示繼續跨線使用Bev的療效要優於二線交叉到EGFR單抗；提示一線使用Bev後，可能影響後線EGFR單抗療效的發揮，提示該類患者治療中靶向藥物的治療順序可能還是很重要的，需要合理佈局。有趣的是，最近的一項薈萃分析發現，既往接受過Bev治療失敗後的mCRC患者，後續接受帕尼單抗治療者生存優於接受西妥昔單抗者（12.8個月∶10.1個月，HR＝0.72，P＝0.031），這些結果提示既往接受Bev治療對後線西妥昔單抗治療影響要大於帕尼單抗。

REVERCE探討的幾乎也是類似的問題。由於在該研究中一線治療幾乎所有患者均使用了Bev（兩組中使用率分別為96%和98%），而瑞戈非尼的抗瘤效應中，最主要的也被認為是抗VEGF效應，因此，REVERCE研究也可以認為是一線抗VEGF失敗後，二線是繼續跨線抗VEGF還是交叉抗EGFR的研究。其結果與上述多個研究顯示出一致的趨勢。

將近期這些研究結果全部彙總分析，提示RAS/BRAF野生型的左半mCRC患者，靶向治療的順序是有意義的：有條件使用兩類靶向藥物的患者，最佳的靶向組合策略也許應該是一線EGFR單抗，然後Bev、酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）瑞戈非尼等抗血管生成治療，這樣才能把每一個藥物的效應發揮到最大。而一旦一線治療選擇了Bev，現有證據支持繼續抗VEGF治療（Bev跨線或瑞戈非尼），最後末線才使用EGFR單抗如西妥昔單抗。

由此可見，臨床上為了優化EGFR單抗療效，目前的臨床實踐和近期的轉化研究重點方向在如下幾點：更加精準和豐富的分子檢測篩選；對於敏感性腫瘤（如RAS/BRAF野生型左半mCRC），需要慎重決策治療順序；應該更多的在一線治療中使用EGFR單抗；在治療中應用液體活檢技術進行動態監測，早期發現癌細胞的分子進化來對應耐藥；值得在末線治療中嘗試一線EGFR單抗的再引入，未來克服耐藥的方向是開發新型EGFR單抗，或與其他靶向藥物、免疫治療聯合等；最後，探索兩個EGFR單抗帕尼單抗和西妥昔單抗之間的差異。

4　基於Bev的mCRC治療進展——加法策略

鑑於Bev臨床使用的良好安全性、耐受性與普通化療不良反應沒有明顯疊加，Bev被用來與越來越強烈的化療方案聯合，治療那些腫瘤負荷較重、預後不良且身體狀況良好的mCRC患者，目前最強烈的組合當屬FOLFOXIRI＋Bev。意大利TRIBE研究首次在大規模Ⅲ期隨機對照試驗裡證實了FOLFOXIRI＋Bev的療效顯著優於目前臨床標準方案FOLFIRI＋Bev，成為治療的新選擇，但除了對耐受性/毒性的擔憂之外，還面臨其他問題：一線治療裡一次性就將幾乎所有能用的藥物全部用完，疾病進展後如何選擇後續治療？如果一線治療選擇兩藥化療＋Bev，按目前標準策略，二線更換化療並跨線繼續使用Bev，患者會在二線結束後使用到所有3個細胞毒化療藥，這樣還有必要使用如此強烈的FOLFOXIRI方案嗎？2018 ESMO年會報道的來自意大利同一研究組的TRIBE2研究，就是專門針對這些問題而設計的[18]。

TRIBE2研究納入679例初治的mCRC患者，按1∶1隨機分兩組，A組為對照組，一線治療FOLFOX＋Bev，進展後二線換為FOLFIRI＋Bev，是典型的Bev跨線治療設計，也是目前臨床標準治療策略；B組為研究組，一線FOLFOXIRI＋Bev，進展後二線重新引入FOLFOXIRI＋Bev。兩組患者的一線治療最多4個月（8週期）後，疾病未進展者即進入FU/LV＋Bev維持治療，進展後開始二線治療。研究的主要終點是至第2次疾病進展的時間（PFS2）。最後結果顯示，能成功接收2線治療的患者比例在A組中為88%，B組為76%，研究達到主要終點，PFS2從16.2個月顯著延長至18.9個月，HR＝0.69（95%CI：0.57～0.83），P＜0.01。其中1線治療的獲益最大，ORR從50%提高至61%，PFS從9.9個月延長到12.0個月。TIRBE2研究的OS數據預計在2020年公佈。

TRIBE2的設計不可謂不大膽，完全超越了常規的臨床思路，如此強烈的治療方案也走“重引入”的策略，這種臨床研究的思路確實好好給我們上了一課，筆者估計TRIBE2研究的最終OS也許會延長6～7個月以上。不管結果如何，從可行性角度看，意大利同行已經告訴我們答案：不要擔心一線三藥治療的後續選擇問題，三藥方案也可以再來一次。

5.1　腹腔熱灌注化療在mCRC伴腹膜轉移癌的治療價值受到質疑　腹膜轉移的mCRC，在能獲得滿意細胞減滅手術（cytoreductive surgery，CRS）效果的前提下，如CRS 0/1，腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）已經被多家指南推薦為標準治療手段，然而，2018年的一項研究卻讓這種推薦受到了質疑。

來自法國的UNICANCER組織PRODIGE7研究納入265例Ⅳ期結直腸癌伴腹膜癌患者，其他部位沒有發生轉移[19]。全部患者均接受滿意細胞減滅手術治療（肉眼殘留腫瘤＜1 mm，即CRS 0/1），手術中隨機分配接受或不接受HIPEC（加熱至43℃，並在灌注液中加奧沙利鉑以增加療效）。大多數（96%）患者在手術前、手術後或手術前後接受了全身化療。中位隨訪64個月時，研究未達成主要研究終點，非HIPEC組和HIPEC組的中位OS期分別為41.2個月和41.7個月，無統計學差異。無復發生存期也相似，分別為中位11.1個月和13.1個月。術後60天時，HIPEC組患者併發症發生率幾乎是非HPEC組患者的兩倍（24.1%∶13.6%）。不同的腹膜癌病指數（peritoneal carcinomatosis index，PCI）評分，生存預後有顯著差異，這與既往研究結果相同；在亞組分析中發現，能從奧沙利鉑的HIPEC治療中獲益的是PCI評分為11～15分的患者，但研究中這部分患者比例較低（HIPEC組13.5%∶非HIPEC組的21.2%）。

PRODIGE7研究是大型隨機對照試驗，在該領域鳳毛麟角，業界曾預期其可能是一個陽性研究，結果多少讓人有些意外，也讓業界重新思考HIPEC的價值。對於腹膜轉移癌，PCI評分、CRS根治程度和全身化療有效性才是影響預後的最關鍵因素，在此基礎上，HIPEC也許真的只能為部分患者帶來額外的生存獲益。PRODIGE研究患者所接受的是現代的系統治療，包括靶向治療，與該領域既往多數研究僅有氟尿嘧啶類藥物作為系統治療的時代完全不同，另外研究設計時沒有按照PCI評分分層，可能會帶來一些影響。總之，該研究讓業界重新思考HIPEC在結直腸癌腹膜轉移患者中的價值。

5.2　卡培他濱聯合伊立替康成為亞太mCRC患者標準二線治療方案　一直以來，口服氟尿嘧啶類藥物卡培他濱與伊立替康的聯合並未獲得指南推薦使用，而2018年由中國學者徐瑞華教授牽頭的臨床試驗AXEPT研究則改寫了這一局面[20]。

AXEPT研究共納入650例東亞（中國、日本、韓國）轉移性結直腸癌患者，一線含奧沙利鉑方案進展後，隨機接受FOLFIRI±Bev，對比mXELIRI（卡培他濱＋伊立替康）±Bev作為二線治療，主要研究終點是OS的非劣效性（界值1.30）。結果顯示，FOLFIRI與mXELIRI兩組的OS分別是15.4個月與16.8個月，HR＝0.85（95%CI：0.71～1.02），P＜0.001，非劣效性成立。兩組的安全性也具可比性，mXELIRI並未觀察到預期外的毒性反應。

AXEPT研究的結果一舉奠定了mXELIRI成為東亞mCRC患者標準二線治療方案，中國臨床腫瘤學會結直腸癌指南已在2019年更新中首次推薦該方案作為標準二線治療方案。

5.3　呋喹替尼成為中國mCRC患者標準三線治療藥物　呋喹替尼是一類靶向VEGFR小分子抑制劑，是中國自主研發的抗腫瘤新藥。由中國學者李進和秦叔逵教授牽頭的FRESCO是一個多中心隨機雙盲安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗[21]，共納入416名二線及以上標準化療失敗的轉移性結直腸癌患者，按2∶1隨機分配接受呋喹替尼治療或安慰劑治療。結果顯示，呋喹替尼組的mOS為9.30個月，較安慰劑組顯著延長2.73個月，HR＝0.65 [95%CI：0.51～0.83]，P＜0.001；呋喹替尼治療組的mPFS高達3.71個月，較安慰劑組顯著延長1.87個月，HR＝0.26 [95%CI：0.21～0.34]，P＜0.001。呋喹替尼組的疾病控制率高達62.2%，中位穩定持續時間長達5.5個月。FRESCO研究中有40.1%的患者既往接受過靶向治療，結果顯示，呋喹替尼對於既往無論是否接受過靶向治療的患者均能顯著獲益。另一方面，呋喹替尼表現出良好的耐受性，最常見的不良反應包括高血壓、手足皮膚反應及蛋白尿等，多數為1～2級，可通過支持治療或者劑量調整進行處理。

呋喹替尼已於2018年在中國上市，正式成為中國mCRC患者的標準三線治療藥物。中國臨床腫瘤學會結直腸癌指南已經在2019年更新中推薦呋喹替尼作為標準三線治療方案。

參考文獻

[1] Eric F, Sophie GB, David A, et al. ACCORD12/0405-Prodige 2 phase Ⅲ trial neoadjuvant treatment in rectal cancer: Results after 5 years of follow-up[C]. J Clin Oncol, 2016, 34:suppl 4, 490.

[2] Claus R, Graeven U, Fietkau R, et al. Oxaliplatin added to fluorouracil-based preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy of locally advanced rectal cancer (the German CAO/ARO/AIO-04 study): final results of the multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2015, 16(8):979-989.

[3] Carlo A, Sara L, Luca C, et al. Final results of STAR-01: A randomized phase Ⅲ trial comparing preoperative chemoradiation with or without oxaliplatin in locally advanced rectal cancer[C]. J Clin Oncol, 2016, 34(15_suppl):3521.

[4] Carmen JA, Greg Y, Michael J O'Connell, et al. Neoadjuvant therapy for rectal cancer: Mature results from NSABP protocol R-04[C]. J Clin Oncol, 2014, 32:suppl 3, 390.

[5] Hans-Joachim S, Karin H, Timothy JP, et al. Preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy with capecitabine ＋/- oxaliplatin in locally advanced rectal cancer: Final results of PETACC-6[C]. J Clin Oncol, 2018, 36:suppl, 3500.

[6] Deng YH, Chi P, Lan P, et al. Modified FOLFOX6 With or Without Radiation Versus Fluorouracil and Leucovorin With Radiation in Neoadjuvant Treatment of Locally Advanced Rectal Cancer: Initial Results of the Chinese FOWARC Multicenter, Open-Label, Randomized Three-Arm Phase Ⅲ Trial[J]. J Clin Oncol, 2016, 34(27):3300-3307.

[7] Deng YH, Chi P, Lan P, et al. Modified FOLFOX6 with or without radiation in neoadjuvant treatment of locally advanced rectal cancer: Final results of the Chinese FOWARC multicenter randomized trial[C]. J Clin Oncol, 2018, 36:suppl, 3502.

[8] Yong SH, Sun YK, Ji SL, et al. Long-term results of the ADORE trial: Adjuvant oxaliplatin, leucovorin, and 5-fluorouracil (FOLFOX) versus 5-fluorouracil and leucovorin (FL) after preoperative chemoradiotherapy and surgery for locally advanced rectal cancer[C]. J Clin Oncol, 2018, 36:suppl, 3501.

[9] van der Valk MJM, Hilling DE, Bastiaannet E, et al. Long-term outcomes of clinical complete responders after neoadjuvant treatment for rectal cancer in the International Watch & Wait Database (IWWD): an international multicenter registry study[J]. The Lancet, 2018, 391(10139):2537-2545.

[10] Cercek A, Roxburgh CSD, Strombom P, et al. Adoption of Total Neoadjuvant Therapy for Locally Advanced Rectal Cancer[J]. JAMA Oncol, 2018, 4(6):e180071.

[11] Chalabi M, Fanchi LF, Van d BJG, et al. Neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab in early stage colon cancer[J]. Ann Oncol, 2018, 29(suppl_8):mdy424.047.

[12] H-J J Lenz, E Van Cutsem, ML Limon, et al. Durable clinical benefit with nivolumab (NIVO) plus low-dose ipilimumab (IPI) as first-line therapy in microsatellite instability-high/mismatch repair deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC)[J]. Ann Oncol, 2018, 29(suppl_8):mdy424.019.

[13] A Grothey, J Tabernero, D Arnold, et al. Fluoropyrimidine (FP)＋bevacizumab (BEV)＋atezolizumab vs FP/BEV in BRAFwt metastatic colorectal cancer (mCRC): Findings from Cohort 2 of MODUL-a multicentre, randomized trial of biomarker-driven maintenance treatment following first-line induction therapy[J]. Ann Oncol, 2018, 29(suppl_8):mdy424.020.

[14] F Morano, S Corallo, M Di Bartolomeo, et al. Negative hyper-selection of RAS wild-type (wt) metastatic colorectal cancer (mCRC) patients randomized to first-line FOLFOX plus panitumumab (Pan) followed by maintenance therapy with either 5FU/LV plus pan or single-agent pan: Translational analyses of the VALENTINO study[J]. Ann Oncol, 2018, 29(suppl_8):mdy424.023.

[15] Shitara K, Yamanaka T, Denda T, et al. Reverce: Randomized phase Ⅱ study of regorafenib followed by cetuximab versus the reverse sequence for metastatic colorectal cancer patients previously treated with fluoropyrimidine, oxaliplatin, and irinotecan[C]. J Clin Oncol, 2018, 36: suppl 4, 557.

[16] Tsuji Y, Shitara K, Yamanaka T, et al. REVERCE: Randomized phase Ⅱ study of regorafenib followed by cetuximab versus the reverse sequence for metastatic colorectal cancer patients previously treated with fluoropyrimidine, oxaliplatin, and irinotecan—Biomarker analysis[C]. J Clin Oncol, 2018, 36:suppl, 510.

[17] Taniguchi H, Yamanaka T, Saka Di, et al. Influence of treatment with prior bevacizumab: A combined analysis of individual patient data from ASPECCT and WJOG6510G trial which compared panitumumab versus cetuximab in patients with wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer[J]. Ann Oncol, 2018, 29(suppl_8):mdy281.002.

[18] Cremolini C, Antoniotti C, Lonardi S, et al. TRIBE2: A phase Ⅲ, randomized strategy study by GONO in the 1st- and 2nd-line treatment of unresectable metastatic colorectal cancer (mCRC) patients (pts)[J]. Ann Oncol, 2018, 29(suppl_8):mdy424.021.

[19] Quenet F, Elias D, Roca L, et al. A UNICANCER phase Ⅲ trial of hyperthermic intra-peritoneal chemotherapy (HIPEC) for colorectal peritoneal carcinomatosis(PC): PRODIGE 7[C]. J Clin Oncol, 2018, 36:suppl 4, 3503.

[20] Xu RH, Muro K, Morita S, et.al. Modified XELIRI (capecitabine plus irinotecan) versus FOLFIRI (leucovorin, fluorouracil, and irinotecan), both either with or without bevacizumab, as second-line therapy for metastatic colorectal cancer (AXEPT): a multicentre, open-label, randomised, non-inferiority, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2018, 19(5):660-671.

[21] Li J, Qin SK, Xu RH, et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2018, 319(24):2486-2496.

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