精確腫瘤學已經使EGFR，ALK和ROS1突變的患者大大獲益。不幸的是，RET改變的癌症患者迄今尚未從精準腫瘤學目標中受益，目前使用的藥物是多用途多激酶抑制劑如凡德他尼、卡博替尼（XL184）和侖伐替尼（E7080），他們的活性較低，毒性高。
2018年，各大英文癌症新聞網站的頭條几乎都在介紹這兩款新一代酪氨酸激酶抑制劑--LOXO-292和BLU-667！給RET基因融合的癌症患者帶來春天！
loxo-292
2018年9月6日，Loxo Oncology公司宣佈，美國FDA授予該公司的在研藥物LOXO-292突破性療法認定，用於治療攜帶RET基因變異的非小細胞肺癌（NSCLC）和甲狀腺髓樣癌（MTC）患者。這款新藥的效果毫不遜色於“傳奇”抗癌藥Loxo-101，取得了77%的總體緩解率！讓更多的腫瘤患者看到了希望！
LOXO-292的突破性療法認定是基於正在進行中的全球性臨床1/2期臨床試驗的中期結果。
臨床設計：
共有82名患者接受了7組LOXO-292治療，劑量範圍從每天20mg到240mg，每天兩次。該研究招募的患者均為RET融合陽性癌症患者或RET突變患者。為RET融合陽性包括38例NSCLC患者，9例甲狀腺乳頭狀癌，2例胰腺癌。RET突變組僅包括甲狀腺髓樣癌患者（n = 29）。
試驗結果：
在帶有RET融合變異的患者中，LOXO-292的總體緩解率為77%。其中，非小細胞肺癌的總體緩解率也為77% 。而在RET變異的甲狀腺髓樣癌中，這款在研新藥的總體緩解率為45%。此外，這款新藥還展現出了持久的療效。首名參與此研究的非小細胞肺癌患者，持續緩解時間已經超過了10個月。
每個柱子代表一位患者，一共36位患者，包括27位非小細胞肺癌（藍色）、7位甲狀腺癌（紅色）和2位胰腺癌（黃色），都有RET基因融合；柱子向下代表腫瘤縮小，可以看到除了第一根柱子，其餘35根都是朝下的，代表著幾乎所有的腫瘤都在縮小。
副作用：
82位患者的副作用統計結果：幾乎所有的副作用都是1-2級，基本不太需要藥物處理，唯一的三級副作用是呼吸困難，發生的比例只有1%，非常的安全。
Alexander E. Drilon
“LOXO-292的活性是持久的，截至截止數據時，接近90％的患者仍在接受治療，包括所有對治療有反應的患者，最長治療時間超過10個月”，主要研究人員紀念斯隆凱特琳癌症中心的醫學腫瘤學家Alexander E. Drilon 博士說。
LOXO-292帶來的抗癌奇蹟！
肺癌
2005年，現年64歲的梅麗莎克勞斯即將開始新的生活，因為她的孩子已經去上大學了，她想申請新工作。然而不幸的是，她被診斷患有肺癌。手術切除了部分左肺，之後她化療了。但在2009年，她的肝臟又出現了癌症。她從那以後一直在進行多項臨床試驗。
Melissa Crouse得到了一種新的靶向抗癌藥物的幫助
最後，她進行了基因檢測，發現RET融合陽性，於是幸運的入組一種針對這種遺傳缺陷的新藥LOXO-292試驗，這讓克勞斯的腫瘤迅速萎縮。
“我現在感覺比現在好多了，”克勞斯說。她可以自己去商店購物，幫她的女兒照看五歲的孫女。
當然，這樣的幸運者不止克勞斯一個：
40歲的M女士從不吸菸，卻不幸被診斷為晚期非小細胞肺癌：3線化療後進行了全腦放療、抗PD1抗體治療，效果並不理想。
M女士走圖無路的情況下接受了基因檢測，發現了KIF5B-RET融合，開始接受600 mg BID靶向藥 alectinib治療（PR，7個月），由於腦轉移進展增加至900mg BID，後腦轉移症狀嚴重，M女士接受了LOXO-292治療，於是奇蹟出現了，治療兩個月後，M女士肺部的病灶明顯好轉，腦部病灶幾乎全部消失！
另一位52歲的肺癌患者，化療耐藥之後進行基因檢測發現具有KIF5B-RET基因融合，使用LOXO292 4周之後腫瘤顯著縮小。
甲狀腺癌
61歲男性轉移性低分化甲狀腺癌;NCOA4-RET融合陽性
在lenvatinib後出現進展，並有呼吸急促，胸痛的症狀，LOXO-292治療八週後評估，最大腫瘤減少-72％，並且患者的症狀全部消失，已經重回工作崗位。
哪些患者適合？！
相信上面的數據和案例又讓一些晚期患者看到了希望，但Rossy要提醒大家的是，LOXO-292目前沒有上市，只是在臨床階段，雖然獲得了突破性療法認證，距離上市也還有不短的試驗。目前，只有通過去國外參加臨床試驗才能用到，但Rossy建議大家先接受正規的治療，在沒有更好治療方案的情況下可以考慮，另外，由於這款藥物是針對RET基因的，所以大家做過多基因檢測的患者，可以先看看是否有這個RET基因突變或者融合。沒做過的可以嘗試進行檢測。據瞭解，在非小細胞肺癌裡面，大約1%-2%的患者有RET基因融合，在甲狀腺髓樣癌中超過60%的患者有RET基因突變，在乳頭狀甲狀腺癌中10%的患者有RET基因融合。
LOXO-292此次臨床數據令人欣喜，為患者帶來了新的治療選擇，我們期待這款新藥能夠早市上市，造福患者！
BLU-667
BLU-667是下一代酪氨酸激酶抑制劑，似乎耐受性良好，並且在先前的治療中進展的RET突變的實體瘤患者中具有廣泛的臨床益處！這是由世界排名第一的癌症中心MD安德森癌症中心領導的一期臨床試驗，首次揭示了一種對於RET突變患者安全有效的研究藥物，該藥物可用來治療既往難以治療的甲狀腺髓樣癌（MTC）、甲狀腺乳頭狀癌，非小細胞肺癌，結直腸癌和膽管癌等！
BLU-667是由Blueprint Medicines Corporation公司開發的一種高效且選擇性的口服抑制劑，其靶向致癌RET-融合，抗性突變。該藥物的臨床前期和早期臨床驗證也已發表在Cancer Discovery上。
根據MD Anderson發佈的新聞稿，BLU-667被選中進行調查是因為它對RET的選擇性比其他激酶測試的選擇性高100倍！並已被證明可有效阻止與多種激酶治療抵抗有關的基因突變！
Vivek Subbiah教授
實驗設計：
研究人員招募了51例不可切除的晚期實體瘤患者，其中包括RET突變甲狀腺髓樣癌（MTC） 29例，RET融合非小細胞肺癌19例，甲狀腺乳頭狀癌2例，副神經節瘤1例。
在4周的週期內口服BLU-667，劑量範圍從30毫克至400毫克，每天服用30毫克至400毫克。
實驗結果：
BLU-667表現出廣泛的抗腫瘤活性，對於接受劑量≥60mg且具有至少1次基線後應答評估的RET改變患者，總體反應率（ORR）最高為37％（95％CI，20％-56％） （n = 30）。特別是非小細胞肺癌和MTC患者的ORR分別為50％和40％。在具有RET融合和突變的患者中，ORR為45％。
40例可評估患者中，1例完全緩解，17例部分緩解，20例病情穩定，2例進展。
Subbiah教授也是靶向治療臨床中心的副主任醫師，他指出這些結果令人鼓舞，因為無論腫瘤類型如何，都可以看到廣泛的抗腫瘤活性。
I期臨床試驗的劑量遞增部分是開放式的，並在全球招募。（NCT03037385）
“總體而言，數據顯示，使用下一代激酶抑制劑的精確靶向治療可以對RET導致癌症的患者產生強大的影響，”Subbiah說。“通過為這種致癌驅動器提供高度選擇性藥物，我們希望這種新療法能夠使患者受益於最近在基因組譜分析方面取得的進展，這些改進已經為激酶驅動的疾病患者的治療方案帶來了革命性變化！”
臨床案例
1
72歲的湯姆卡特伊曾是空軍飛行員。幾十年來，他一直擔任林務員，負責監督林地的地塊。在他退休前的幾年，一名護士在喉嚨裡發現了一個腫塊。原來是甲狀腺髓樣癌（MTC），這是一種罕見且不可治癒的癌症。
化療失敗了的Cathey。他的醫生將他送到MD安德森癌症中心，在那裡他們有更多的MTC經驗。他進入了包括免疫療法Yervoy在內的臨床試驗。它只起效六個月，他的脖子和肝臟的腫瘤就又開始增長。
幸運的是，他進行了基因檢測，RET陽性，他的醫生建議他進入實驗藥物BLU-667的一期臨床試驗，BLU-667旨在比現有藥物如Cometriq和Caprelsa更好地靶向該基因。
結果：他最大的腫瘤從6釐米縮小到了2釐米！他喜歡騎著自行車，從皮划艇上釣斑鱒，紅魚和近海魚。
2
一位轉移性NSCLC患者在接受治療後“首次評估時腦部響應”。
除BLU-667外，目前處於I期評估的另一種選擇性RET抑制劑是LOXO-292（Loxo Oncology）耐受性也很好。希望這款新藥儘快取得更多的臨床試驗數據，早日上市，造福患者！
https://www.marketwatch.com/press-release/loxo-oncology-announces-receipt-of-breakthrough-therapy-designation-from-us-food-and-drug-administration-for-loxo-292-2018-09-05
https://www.onclive.com/conference-coverage/asco-2018/loxo-292-shows-impressive-response-rates-for-ret-positive-tumors
https://www.loxooncology.com/docs/presentations/2017_LOXO292_IASLC_Presentation.PDF
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