結直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，在我國，結直腸癌發病率在男性、女性中的排名分別為第4位、第3位，近一半患者首診即為晚期或由於手術後復發轉移進入晚期疾病狀態，對於這些患者的治療策略是以化療為基礎的綜合治療，與最佳支持治療相比，能顯著延長生存期，並改善生活質量。近兩年，隨著腫瘤分子靶向研究的不斷深入，靶向藥物的療效越來越好，副反應小，讓臨床醫生和患者有了更多的治療選擇，下面我們一起來盤點下結直腸癌目前都有哪些用藥方案。
（1）在治療前推薦檢測腫瘤K－ras、N－ras、BRAF基因狀態，EGFR不推薦作為常規檢查項目。
（2）聯合化療應當作為能耐受化療的轉移性結直腸癌患者的一、二線治療。推薦以下化療方案：FOLFOX或FOLFIRI，或聯合西妥昔單抗（推薦用於K－ras、N－ras、BRAF基因野生型患者），CapeOx、FOLFOX或FOLFIRI，或聯合貝伐珠單抗。
（3）三線以上化療的患者推薦試用靶向藥物或參加開展的臨床試驗。對在一、二線治療中沒有選用靶向藥物的患者也可考慮伊立替康聯合靶向藥物治療。
（4）三線及三線以上標準系統治療失敗患者推薦瑞戈非尼或參加臨床試驗。對在一、二線治療中沒有選用靶向藥物的患者也可考慮伊立替康聯合西妥昔單抗（推薦用於K－ras、N－ras、BRAF基因野生型）治療。
（5）不能耐受聯合化療的患者，推薦氟尿嘧啶＋亞葉酸鈣方案或卡培他濱單藥，或聯合靶向藥物。不適合氟尿嘧啶＋亞葉酸鈣方案的晚期結直腸癌患者可考慮雷替曲塞單藥治療。
（6）姑息治療4～6個月後疾病穩定但仍然沒有R0切除機會的患者，可考慮進入維持治療（如採用毒性較低的氟尿嘧啶＋亞葉酸鈣，或卡培他濱單藥聯合靶向治療，或暫停全身系統治療），以降低聯合化療的毒性。
（7）對於BRAF基因V600E突變患者，如果一般狀況較好，可考慮FOLFOXIRI或聯合貝伐珠單抗的一線治療。
（8）晚期患者若一般狀況或器官功能狀況很差，推薦最佳支持治療。
（9）如果轉移侷限於肝和（或）肺，參考肝轉移和肺轉移治療原則。
（10）結直腸癌局部復發者，推薦進行多學科評估，判定能否有機會再次切除或放療。如僅適於化療，則採用上述晚期患者藥物治療原則。
結直腸癌患者的化療方案選擇
目前用於治療晚期結直腸癌的化療藥物包括 ：氟尿嘧啶（包括口服制
劑卡培他濱）、奧沙利鉑和伊立替康。
一
1. 三藥方案
FOLFOXIRI［23］：伊立替康 165 mg/m2，靜脈輸注， d1 ；奧沙利鉑 85 mg/m2，靜脈輸注， d1 ；LV 400 mg/m2，靜脈輸注， d1； 5-FU 1 600 mg/（m2·d）×2 d 持續靜脈輸注（總量 3 200 mg/m2，輸注 48 小時），第 1 天開始。每 2 周重複。
2. 雙藥方案
（1） 奧 沙 利 鉑 為 基 礎 的 方 案， 如 FOLFOX、CapeOx，具體見結腸癌輔助治療。
（2） 伊立替康為基礎的方案 ： FOLFIRI ：伊立替康 180 mg/m2，靜脈輸注 2 小時， d1 ； LV 400 mg/m2，靜脈輸注 2 小時， d1 ； 5-FU 400 mg/m2，靜脈推注，d1，然後 2 400 mg/m2， 46 ～ 48 小時持續靜脈輸注。每 2 周重複。
3. 單藥方案
如患者不能耐受強烈初始治療，可使用輸注 5-FU/LV 或卡培他濱（具體見輔助治療），或單藥伊立替康（伊立替康 125 mg/m2，靜脈輸注30 ～ 90 分鐘， d1、 d8，每 3 周重複 ；或伊立替康300 ～ 350 mg/m2，靜脈輸注 30 ～ 90 分鐘， d1，每 3 周重複）。或伊立替康 180 mg/m2，靜脈輸注 2 小時，d1，每 2 周重複。
經上述治療後如患者一般狀況未獲改善，應予最佳支持治療。
二
OPTIMOX1 試驗結果表明，在接受 FOLFOX 作為一線治療的轉移性結直腸癌患者中，採用間歇使用奧沙利鉑的“打打停停”（stop and go）策略，可減少神經毒性但並不影響總生存［26］。因此，在使用雙藥聯合化療 3 ～ 6 個月後，如疾病 CR/PR/SD，可停用不良反應較大的奧沙利鉑或伊立替康，而繼續方案中的其他藥物維持治療，直到腫瘤進展，可延長無進展生存期，但總生存期獲益不明顯。
三
二、三線及後續化療選擇
二線化療方案選擇取決於一線治療方案，奧沙利鉑為基礎和伊立替康為基礎的方案可互為一、二線。根據患者體能狀況，選擇單藥或聯合治療方案。
三線以上化療的患者推薦試用靶向藥物或參加開展的臨床試驗。對在一、二線治療中沒有選用靶向藥物的患者也可考慮伊立替康聯合靶向藥物治療。
截止目前國內外已經獲得批准的結直腸癌靶向及免疫治療藥物列表：
1.貝伐珠單抗
通用名：安維汀
英文名：Avastin
分子結構名：貝伐單抗
主要適用症：結腸直腸癌
產地：羅氏
貝伐單抗（Avastin®）是重組的人源化單克隆抗體。2004年2月26日獲得FDA的批准，是美國第一個獲得批准上市的抑制腫瘤血管生成的藥。
貝伐珠單抗單藥的有效率較低，通常推薦與化療聯合使用。
聯合化療方案：IFL、FOLFIRI、FOLFOX及CapeOX；使用劑量：5mg/kg（2周方案）及7.5mg/kg（3周方案）。
IFL方案聯合貝伐珠單抗治療晚期結直腸癌，將OS由15.6個月提高至20.3個月（AVF2107研究）。
貝伐珠單抗聯合FOLFIRI方案作為一線治療，其有效率為58.7%，PFS為10.3個月（FIRE3研究）。
貝伐珠單抗分別聯合FOLFOX或FOLFIRI作為一線治療，PFS達到11.3個月，OS達到31.2個月（CALGB80405研究）。
2.西妥昔單抗
通用名：愛必妥
英文名：CETUXIMAB SOLUTION FOR INFUSION
分子結構名：西妥昔單抗
主要適用症：結腸直腸癌
產地：德國默克里昂
在使用西妥昔單抗治療前必須行RAS基因檢測，全野生型的患者才可使用西妥昔單抗。西妥昔單抗單藥有效率只有20%左右，通常推薦與化療聯合使用。
FOLFIRI及FOLFOX；使用劑量：400mg/m2首劑後每週250mg/m2。
在RAS野生型患者，西妥昔單抗聯合FOLFIRI方案或FOLFOX方案均比單純化療帶來明顯的PFS和OS延長。
3.瑞戈非尼
通用名：拜萬戈
英文名：regorafenib
分子結構名：瑞格非尼
主要適用症：轉移性結腸直腸癌
產地：美國拜耳公司
適用人群：2012年9月，瑞格菲尼被FDA批准治療晚期結腸癌。2017年5月，我國CFDA也已經批准瑞戈非尼用於分別用於治療既往接受過以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，以及既往接受過或不適合接受抗VEGF治療、抗EGFR治療（RAS野生型）的轉移性結直腸癌（mCRC)患者。
4.Panitumumab(帕尼單抗)
通用名：維克替比
英文名：Erbitux cetuximab
分子結構名：帕尼單抗
主要適用症：轉移性結腸直腸癌
產地：美國Amgen安進公司
結直腸癌治療藥Vectibix(panitumumab）、帕尼單抗，是第一個完全人源化單克隆抗體，其靶向作用於表皮生長因子受體（EGFR）。2005年7月，Panitumumab獲得FDA快速通道審批資格。2005年底，安進公司及其合作伙伴Abgenix公司共同向FDA提交了該品生物製劑許可申請，用於治療化療失敗後轉移性結直腸癌。
5.Ziv-aflibercept(阿柏西普)
英文名：Zaltrap(ziv-aflibercept for solution for infusion)
分子結構名：阿柏西普
主要適用症：轉移性結腸直腸癌
產地：賽諾菲
阿柏西普於2012年被美國FDA批准治療晚期結直腸癌，它是一種嵌合蛋白藥物，通過抑制人血管內皮生長因子VEGF來限制腫瘤營養供給，進而抑制腫瘤增殖。
Aflibercept與體內循環的VEGF結合並且起到“VEGF陷阱”一樣的作用。 因此，其分別抑制血管內皮生長因子亞型VEGF-A和VEGF-B以及胎盤生長因子（PGF）的活性，分別抑制絨毛膜囊腫或腫瘤中新血管的生長。 可以說，Aflibercept的目的是“餓死”腫瘤組織。
6.雷莫蘆單抗 （Cyramza）
英文名：ramucirumab
分子結構名：雷莫盧單抗
主要適用症：結腸直腸癌
產地：美國禮來公司
Cyramza在2014年陸續被美國FDA批准治療胃癌，結直腸癌和非小細胞肺癌。
由於腫瘤組織的增大都會經歷angiogenesis的過程，即在腫瘤組織周邊形成新生血管來給腫瘤細胞運輸營養。因此抑制這一過程可以抑制大多腫瘤的增殖。參見下圖：
Cyramza是一種單克隆抗體藥物，它主要通過和血管內皮生長因子受體（VEGFR2）結合，抑制腫瘤周邊的新血管生成，抑制腫瘤的營養供給，進而達到抑制腫瘤增殖的效果。
7.呋喹替尼
商品名：愛優特
適用症：9月5日在中國獲批用於治療既往接受過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，以及既往接受過或不適合接受抗血管內皮生長因子（VEGF）治療、抗表皮生長因子受體（EGFR）治療（RAS野生型）的轉移性CRC患者。
產地：中國
呋喹替尼是一種國產的高選擇性VEGFR長效抑制劑，其作用機理和瑞戈菲尼類似。呋喹替尼在結直腸癌的三線治療中的效果良好。因此既往治療失敗的結腸癌患者可以選擇使用。
7.opdivo
英文名：nivolumab
分子結構名：納武單抗
主要適用症：結腸直腸癌
產地：美國百時美施貴寶
小野製藥(Ono)和百時美施貴寶(Bristol Myers Squibb，BMS)聯合研發，2014年7月獲得日本醫藥品醫療器械綜合機構(PMDA)批准， 2014年12月獲得美國食品藥品管理局(FDA)批准，2015年6月獲得歐洲藥物管理局(EMA)批准，2018年6月獲得中國食品藥品監督管理局(CFDA)批准上市，並由小野製藥在日本地區銷售，由百時美施貴寶在美國、歐洲和中國銷售，商品名為歐狄沃®。
1
TAS-102（Lonsurf）
TAS102是一種口服化療藥，由抗腫瘤核苷類似物FTD（三氟胸苷，trifluridine）和胸苷磷酸化酶抑制劑TPI組成。
TAS102+貝伐單抗治療的TT-B組mPFS為9.2個月，明顯高於傳統治療的卡培他濱+貝伐單抗C-B組的7.8個月，可以明顯提高晚期初治結直腸癌患者的無進展生存期。有望成為此類患者新的一線治療選擇。
2
三藥聯合方案突破性療法有哪些益處？
encorafenib，binimetinib和西妥昔單抗三藥聯合對於BRAF突變患者而言，這是一個很大的變化，因為多項研究顯示BRAF抑制劑與MEK抑制劑的三藥組合在難治性患者中，可見反應率超過30％，這是前所未聞的。
最近在2018年胃腸癌世界大會上提交的數據顯示，三藥聯合不僅反應率高，而且PFS和OS也很長。這就是在一線治療中開發試驗的原因。有趣的是，這種三聯體不含有細胞毒素的靶向藥物。這表明，它可以聰明地識別腫瘤的分子，在產生顯著的臨床效果的同時而不會產生大量毒性。
3
對於MSI-H腫瘤，nivolumab和ipilimumab組合有機會獲得一線治療，因為療效數據似乎非常有說服力。
對於微衛星穩定腫瘤，我們是否應該將免疫療法與標準化療-FOLFOX /貝伐單抗與nivolumab聯合使用。
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國際結直腸癌專家推薦
Jeffrey A. Meyerhardt博士
職稱：內科副教授（哈佛醫學院），主任醫師
方向：腫瘤內科，消化道腫瘤
職務：胃腸道腫瘤中心臨床主任，臨床研究室副總監
國內結直腸癌專家推薦
張小田
國內知名腫瘤專家
進入靶向治療時代，每個患有結直腸癌的患者都應該通過MSI檢測、RAS和BRAF的突變分析，並且將來可能進行HER2擴增，基因檢測（NGS）將納入美國大多數患者的初步檢查標準。我們生活在結直腸癌治療的分子革命中，我們已經瞭解了很多關於結腸癌的分子遺傳學以及如何將它轉化臨床治療決策。未來還將有更多。
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