何泽慧祖籍山西省灵石县，1914年生于苏州，家住十全街灌木楼。中学就读于振华女校（苏州市第十中学前身）。[4] 中学毕业后于1932年考上了清华大学物理系，作为该专业中为数不多的女性之一与钱三强和王大珩等人分在一个班。
1936年以优异成绩从清华大学毕业后，何泽慧原本计划进入南京的国民政府军政部兵工署工作，但因该机构不愿收女生而作罢。后来她又得知山西省政府能够提供去德国留学的资助，而她因为祖籍在山西因此也能获此机会。于是她前往德国柏林高等工业大学技术物理系学习实验弹道学，并于1940年以题为《一种新的精确简便测量子弹飞行速度的方法》的论文获得该校工程博士学位。
1940年起她在柏林西门子工厂弱电流实验室进行磁性材料研究。1943年她来到德国海德堡威廉皇家学院核物理研究所在博特教授指导下从事原子核物理研究。在此期间她与钱三强用通信保持着联系。[5][6] 在同意了钱三强的求婚之后，她于1946年4月同钱三强在巴黎结婚。婚后二人一同在弗雷德里克·约里奥-居里和伊雷娜·约里奥-居里夫妇领导的法兰西学院原子核化学实验室以及巴黎大学居里实验室内合作研究。
1948年同钱三强一同回到中国大陆参与创建北平研究院原子学研究所。1949年中华人民共和国成立后，她投入到中国科学院近代物理研究所（1953年改称中国科学院物理研究所）的创建工作中。1964年起担任中国科学院原子能研究所副所长，为中国的核武器研究做出了贡献。1965年，她赴河南安阳参加了社会主义教育运动。文化大革命中，她被作为“反动学术权威”受到审查和批判；1969年冬被下放到中华人民共和国第二机械工业部设在陕西合阳的五七干校参加农业劳动。1973年，中国科学院高能物理研究所成立后，她担任副所长。1980年她当选为中国科学院数学物理学部学部委员。
她曾任第三届全国人大代表，中国人民政治协商会议第五、六、七届全国委员，空间科学学会常务理事，中国科学院高能物理研究所副所长。
在德国从事研究期间，何泽慧就曾利用云室首先观察并确认了正负电子碰撞现象，被英国《自然》称之为“科学珍闻”。1946年到达法国之后，她和钱三强共同工作，发现了铀核裂变的三分裂-四分裂现象，其中她捕捉到了世界上首例四分裂径迹。20世纪50年代回到中国大陆后又开发了用于核物理研究的原子核乳胶，该成就获得了中国科学院三等奖。
1956年后，她领导建立中子研究室，在该领域内起到开拓作用。1970年代中期她开始推动交叉学科的发展。通过倡导、协助建设西藏甘巴拉山高山乳胶室、高空气球，推动了中国天体物理学、空间科学的发展。她还培养有5名博士生、2名硕士生。发表过论文十余篇。
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