撰文丨福小姐
圖片引自：https://www.drugtargetreview.com
獲得性免疫缺陷綜合症（acquired immunodeficiency syndrome，AIDs）俗稱艾滋病，是由人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）引起的惡性傳染病。目前，抗逆轉錄病毒療法（antiretroviral therapy，ART）是普遍採取的療法，可有效地長期抑制HIV病毒。但是，ART有很強的毒副作用，且易產生耐藥性的變異毒株。此外，接受ART的患者需要終身服藥，一旦停止，將會重新激活病毒潛伏庫。因此，ART無法徹底根除HIV病毒【1】。
既往研究顯示，抗HIV-1型廣譜中和抗體（broadly neutralizing monoclonal anti-HIV-1 antibodies, bNAbs）是潛在的ART藥物替代品。例如，將HIV-1侵染的個體進行ART的分析性治療中斷（analytical treatment interruption, ATI）並注射3BNC117抗體（一種靶向CD4結合位點的bNAb），發現4名患者體內的病毒得到了抑制，其中位生存期達到10周【2】。但是，與ART一樣，接受單一抗體治療的患者體內仍會產生耐藥型毒株【3-4】；並且，第一代bNAbs聯合療法對抑制病毒感染效果甚微【5-6】。
9月28日，美國洛克菲勒大學 Michel c. Nussenzweig課題組等在Nature （長文）以及Nature Medicine在線發表了兩項聯合抗體療法抑制HIV-1病毒的小型Ib臨床試驗報告。該報告對兩種他們課題組此前分別在Science和Nature Medicine上報道的bNAbs（3BNC117和10-1074）聯合抑制病毒功效進行了評估。結果表明，在不進行ART的情況下，3BNC117和10-1074聯合抗體療法可有效地、長時間抑制病毒活性並阻止耐藥毒株的產生。此外，Nature同期還發表了題為Antibodies pose a double threat to HIV的評論文章。
在Nature發表的試驗報告中，15名患者在ART中斷後注射了三次聯合抗體藥物，每三週注射一次，每次劑量為30 mg kg-1（下圖1a）。剔除在ART中斷後病毒載量過高的4名患者，剩餘11名（其中9名對抗體敏感）在接受抗體聯合治療後，其體內病毒載量得到了明顯抑制（下圖1b）；其中位生存期為21周，遠高於歷史對照（2.3周）和3BNC117單抗療法（6-10周）。
另外，在Nature Medicine上發表的試驗報告中，7名未進行ART的患者在一個月內接受了1次或3次聯合抗體注射。結果顯示，所有患者血液中病毒載量均顯著下降（平均每毫升1.65 log10拷貝數），且根據最初病毒載量和患者敏感性不同，病毒載量可在3-16周範圍內被有效抑制。其中，對雙抗體均敏感的4名患者觀察結果顯示，其病毒載量下降地更為明顯（每毫升2.05 log10拷貝數）且在94天內仍被有效抑制。
總的來看，兩項試驗的參與者對聯合抗體治療均有較好的耐受性，且未產生雙抗體耐藥性。不過，對單一抗體的耐藥性或較大的病毒載量似乎會降低聯合抗體療法的有效性。
作者認為，聯合抗體療法可在不接受ART的情況下有效抑制HIV-1病毒生長及耐藥毒株的產生。不過，這一結論仍需更大規模的臨床試驗來進行確認。
兩篇論文的通訊作者Michel C. Nussenzweig。Michel C. Nussenzweig是洛克菲勒大學ZanvilA. Cohn和Ralph M. Steinman講席教授，全球廣譜抗HIV病毒中和抗體研發的領導者，他也是HHMI研究員、巴西科學院院士、美國醫學科學院院士、美國藝術與科學學院院士以及美國科學院院士。值得一提的是，Nussenzweig教授下月將在上海參加2018病毒感染與免疫應答國際研討會。
參考文獻：
1、Ndung’u, T. & Weiss, R. A. On HIV diversity. AIDS 26, 1255-1260 (2012).
2、Scheid, J. F. et al. HIV-1 antibody 3BNC117 suppresses viral rebound in humans during treatment interruption. Nature 535, 556-560 (2016).
3、Caskey, M. et al. Viraemia suppressed in HIV-1-infected humans by broadly neutralizing antibody 3BNC117. Nature 522, 487-491 (2015).
4、Caskey, M. et al. Antibody 10-1074 suppresses viremia in HIV-1-infected individuals. Nat. Med. 23, 185-191 (2017).
5、Armbruster, C. et al. Passive immunization with the anti-HIV-1 human monoclonal antibody (hMAb) 4E10 and the hMAb combination 4E10/2F5/2G12. J. Antimicrob. Chemother. 54, 915-920 (2004).
6、Mehandru, S. et al. Adjunctive passive immunotherapy in human immunodeficiency virus type 1-infected individuals treated with antiviral therapy during acute and early infection. J. Virol. 81, 11016-11031 (2007).
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