10月6日，柳叶刀杂志发布了三篇综述聚焦脑卒中诊治和预防。前几天，小编对“缺血性卒中诊治现状及未来发展方向”及“脑卒中的预防——全球观点”进行了整理，今天介绍一下脑出血的急性期管理。
急性自发性脑出血（intracerebral haemorrhage ICH）因预后差，治疗手段有限，现已成为危及生命的重要“杀手”。其临床表现及影像学特点可用以识别病因、推测预后及制定管理策略。ICH的生存及康复取决于出血部位、占位效应、血肿导致的颅内压升高、血肿周围因神经毒性或炎症反应而继发的水肿以及神经功能缺损所致并发症等。现有证据显示，早期积极处理，避免姑息治疗，专科卒中单元协调配合，目的明确的内外科治疗，早期血压控制以及快速逆转异常凝血均可获益。
引言
急性自发性（非外伤性）脑出血（intracerebral haemorrhage ICH）是最常见的自发性脑出血类型（其他包括蛛网膜下腔出血及孤立性脑室出血），症状重，治疗手段有限，每年全球受累患者接近200万。ICH为致残致死性疾病，通常表现为脑实质内血肿快速扩大，甚至突入脑室及蛛网膜下腔系统。约1/3患者发病1月内死亡，幸存患者伴随不同程度残疾，再发出血、其他血管事件以及神经系统并发症如癫痫及痴呆的风险很高。较为遗憾的是，目前ICH尚无明确获益的内科治疗手段，外科虽应用广泛，但其获益也存争议。本综述旨在讨论减少脑损伤，预防并发症以及提高康复的方面的进展。
初步评估
床旁很难鉴别脑出血与缺血性卒中，提示脑出血占位效应的临床表现包括：快速进展的神经系统症状及体征，头痛，呕吐，癫痫及意识障碍，颈强直提示蛛网膜下腔出血。神经影像学检查需首先完成，以确认卒中诊断及相应病理过程。
1. 神经影像学检查
早期快速CT及MRI可用以鉴别脑出血与脑梗死（表现为急性局灶性神经系统症状）及肿瘤（包括原发颅内肿瘤，如，垂体瘤，以及转移瘤，如肾脏肿瘤及黑色素瘤），同时确定出血部位及体积，有无脑室出血及蛛网膜下腔出血。平扫CT为早期检查手段，用以确认临床表现，出血部位及体积，有无脑室出血及蛛网膜下腔出血。平扫CT上关于出血形态及密度的征象外加临床表现可用于预测血肿扩大及预后。
血管病变如动静脉畸形、动脉瘤、硬脑膜瘘可见于15%的成年ICH患者。可根据以下标准决定是否行更进一步的血管检查（CTA、MRA及DSA）以识别结构性病变，包括患者年龄、出血部位、既往高血压病史以及脑小血管病表现（表1）。
2. CTA点征
CTA点征作为活动性出血征象，目前关注较多。识别造影剂从血肿中泄露的部位及速度，有助于判断ICH血肿扩大。经培训后，CTA点征可很好识别，同时提示仍在出血的可能性很大，远期血肿扩大风险很高，临床预后较差。CTA点征也可提示血肿清除过程中的出血，一项回顾性研究认为，与内科保守治疗相比，手术治疗的脑出血患者出现CTA点征预示更低死亡风险。
如果造影剂在到达漏出点时成像时间不足，CTA点征很容易漏检，当CTA成像包括动脉晚期、静脉早期以及延迟像时，点征更易检出。一项meta分析显示，脑出血发病数小时内行CTA检查，点征检出率更高。包括静脉期的多模态CTA也可增加点征检出率。
CTA早期（动脉期）检出点征与血肿扩大风险增加相关，预示更强出血。尽管动态CTA及CTP更易检测造影剂外渗，是为更优检测手段，但与单相或多模态CTA相比，前者辐射更高。目前为止，临床并未将CTA点征纳入脑出血患者的管理中。
3. 预后评分
ICH评分是最常用的预后评分，包括人口学及临床信息，如出血部位及体积，是否合并脑室出血。尽管其他评分也在使用，但都不能真正更好预测预后，特别是早期死亡风险。其中问题在于，作为脑出血的突出特点，意识丧失使得神经功能评价如NIHSS评分更为复杂。意识状态改变同时也与癫痫发作、脱水、脑损伤、呼吸障碍导致的脑组织缺氧甚至心脏骤停相关。
部分评分虽然包括CTA点征或其他平扫CT上预测血肿扩大的征象，但其对临床表现（包括神经功能缺损程度）及血肿参数（血肿体积，有无脑室出血）这些预示临床以后的指标的评价欠佳。
4. 病因分类
自发性脑出血的主要危险因素包括年龄、男性、高血压、药物滥用、过量饮酒（特别是酗酒）、饮食习惯（如高盐摄入、水果及新鲜蔬菜食用较少）以及基因，首先影响内皮完整性。血管危险因素为其潜在病因，真正潜在的病理机制（如小血管病、淀粉样血管病变或其他血管畸形）并不明确或尚未发现。自发性脑出血机制多样，因此临床医师需寻找病因，最常见为深穿支血管病及散发性脑淀粉样血管病。
5. 深穿支血管病变或动脉粥样硬化
通常称为高血压性脑出血。深穿支血管病变或动脉粥样硬化为脑出血的主要病因，出血位置以基底节、丘脑、脑干多见。多少脑实质出血与高血压相关，又有多少与淀粉样变相关目前尚不清楚。因为缺乏明确诊断标准，临床医师需谨记，危险因素不需也不足以推定脑出血起源于动脉粥样硬化。
血管病变有两种表现形态：出血或堵塞，临床医师需搜寻慢性脑损伤的标志：脑白质病变，腔隙性梗死，脑微出血，位于基底节或脑干的陈旧出血灶。MRI特殊序列如FLAIR序列、GRE T2*序列或SWI序列可用以检出这些慢性静止性病灶（图1）。当缺乏动脉粥样硬化证据时，即使老年患者合并高血压，临床医师也应寻找其他病因，特别是小的深部动静脉畸形，因其可从外科治疗中获益。
图1 MRI轴位
A图：FLAIR像示深穿支血管病表现为广泛白质高信号（绿箭头）以及右侧基底节区腔隙性梗死灶；
B图：T2*序列示深穿支血管病表现为左侧深部脑出血（绿三角箭头）及右侧深部微出血（红箭头）
5. 脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy CAA）
CAA表现为Aβ蛋白沉积于皮层及软脑膜血管壁，为脑叶出血的常见病因。实际上，CAA与高达9%的年出血复发率相关，合并广泛多发皮层铁沉积患者年出血风险高达26%。这类病人同时合并较高认知功能下降及痴呆风险。
基于MRI的改良Boston评分对CAA诊断具有很高特异度及敏感度，其变量包括年龄高于55岁，既往一次脑叶出血或脑叶微出血或皮层铁沉积。爱丁堡CT及基因诊断标准包括3个变量：平扫CT可见蛛网膜下腔出血及指样血肿，APOE基因阳性，则提示CAA可能。当患者存在MRI禁忌、不能耐受或难以获取时，爱丁堡标准可用于指导诊断、预后及治疗决策的制定。因难以获取组织标本，活体诊断CAA较为困难，同时，缺乏有效的治疗手段，此类患者的管理与其他类型脑出血患者无异。但其主要临床困境在于，如何平衡高危患者抗凝及再启抗凝治疗的获益及风险。
6. 其他病因
尽管CAA及深穿支血管病为多数（约80%）非外伤性脑出血患者的潜在病因，临床医师仍需探寻其他坑病因（表2）。这些病因学紧急治疗，如静脉窦血栓形成患者需强化抗凝治疗。
护理组织
脑出血为临床急症，多数患者可从早期积极治疗中获益。积极治疗包括心电监护、吞咽困难筛查、生命体征支持（包括控制高血糖等）以及随时干预神经功能恶化、并发症以及不良事件。需危重护理的患者，如机械通气或脑室引流患者，最好进入重症监护单元。所有患者均应进入卒中单元，以减少死亡及残疾风险。一项入组13项随机对照研究的meta分析显示，与急性脑梗死相比，脑出血患者在卒中单元接受治疗可降低20%不良预后风险。
1. 血压管理
脑出血后高血压较为常见，多种因素可作用于血压的波动，包括急性应激性血压升高，既往血压变异或收缩压高峰都可诱导事件的发生。高血压（SBP＞140mmHg）与血肿扩大及预后不良相关，早期强化降压可降低血肿扩大风险，从而提高临床预后，由此可见，早期降压似有道理。然而，各项研究结果并非如此。
INTERACT 2研究纳入2829例轻至中度脑出血患者，研究最终显示，发病数小时内强化降压（SBP＜140mmHg）较标准降压（SBP＜180mmHg）功能预后更佳，健康相关生活质量更优。但随后的ATACH-II研究并未显示强化降压所致获益，反而增加治疗相关肾脏损伤。这一相悖结果主要源于二者对血压的处理不同。INTERACT 2研究要求在数小时内降压即可，所选药物多样，而ATACH-II研究只选用尼卡地平降压，强化更为积极。
包括上述两项研究及其他小样本研究的系统综述及meta分析显示，早期强化降压并无获益，尽管其可适度降低血肿扩大，但INTERACT 2及ATACH-II研究均未发现早期强化降压对血肿扩大的影响。其他研究则显示了早期强化降压的间接作用。INTERACT 2研究的二次分析显示，抗血小板聚集治疗的患者发病早期接受降压治疗，血肿扩大风险下降。而且，抗凝相关脑出血患者早期降压治疗至少与使用逆转剂同样有效。一项应用止血剂的研究显示，将基线收缩压降至170mmHg可有治疗获益。
因此，推荐多数脑出血患者早期强化降压（发病6小时内SBP降至130-140mmHg）的证据充分且合理，这一推荐可行、安全且有功能获益。但对于不同亚组患者仍需更多研究证实：发病＜1h患者；进行外科手术患者；合用止血剂或抗凝逆转剂患者。
高收入国家约1/4脑出血患者发病前使用抗血小板聚集药物。这类患者因血肿扩大风险高且预后更差。通过输血替换无功能血小板等止血措施看似有所获益，但一项纳入190例应用抗血小板聚集药物的脑出血患者（发病6h内入组）的随机对照研究显示，输注血小板增加不良预后风险。因此抗血小板聚集药物相关脑出血患者避免输注血小板是合理的。
3. 抗凝相关脑出血
约15%脑出血与抗凝治疗相关。与其他颅内出血相比，华法林相关脑出血血肿体积更大，血肿扩大风险更高，临床预后更差。新型口服抗凝药较华法林相比脑出血风险更低，但与非抗凝相关脑出血患者相比，前者所致脑出血临床预后更差，虽较华法林相关脑出血预后稍好。
时间就是大脑同样适用于抗凝相关脑出血患者，此类患者应尽快接受逆转剂。华法林相关脑出血患者，入院INR≥1.4者，4因子凝血酶原复合物较新鲜冰冻血浆更优。尽管支持证据不足，但仍推荐注射维生素K。逆转治疗应尽快使INR降至1.4以下。发病24小时内需每隔3-6h监测INR，尽早发现凝血障碍反弹，及时给予逆转剂。对于口服新型抗凝剂患者，如果可行，建议应用逆转药物。逆转剂缺乏时可用4因子凝血酶原复合物。
应用止血剂可减少早期血肿扩大，发病4h内应用最多的是重组VIIa因子（recombinant factor VIIa， rFVIIa）。一项主要临床研究显示，80mg/kg可显著降低血肿扩大，但并未转化为临床获益，同时增加血栓事件风险。进一步分析这一研究发现，只有发病2.5h，小出血且不伴脑室出血患者可从中获益，但识别这一亚组患者及rFVIIa的过高花费均限制了这一治疗措施。
两项尚未发表的研究发现，存在CTA点征的血肿扩大风险高的脑出血患者并未因应用rFVIIa而降低血肿扩大风险。该项研究未见获益的原因在于rFVIIa应用延迟，研究中约半数患者在发病3小时内应用rFVIIa。另一项来自加拿大的研究（SPOTLIGHT, NCT01359202）显示，多数血肿扩大发生于基线与入院CT之间，而非24h随访CT时。这一结果说明，血肿扩大活跃且早发，有时可见于24h内，随后快速停滞，呈对数模型。
TICH-2研究入组发病8h内的脑出血患者2325例，对比静注氨甲环酸（1mg团注，随后8h内静注1mg）与安慰剂作用，该研究并未发现氨甲环酸在90d功能预后方面的获益，但可明显减少7d死亡率及恶性不良事件，降低基线至24d平扫CT间血肿扩大风险。TICH-2研究虽不足以证明氨甲环酸获益，但其安全性及低价使之成为脑出血治疗的可选方案。
并发症
1. 癫痫
脑出血后癫痫风险较高（约5-10%），高于急性脑梗死及蛛网膜下腔出血。早发癫痫（＜7d）由脑出血所致的组织损伤所致，并不影响恢复。不推荐使用预防性抗癫痫药物，因其获益风险间的平衡点尚不明确。对于早发癫痫患者，应给予3-6个月抗癫痫治疗，以预防后续癫痫发作。CAVE评分可用以评价晚发癫痫（＞7d）风险，变量包括皮层受累（C）、年龄＜65岁（A）、小出血（V）及早发癫痫（E），抗癫痫药物治疗原则同其他类型癫痫患者。
2. 脑水肿
血脑屏障破坏，脑脊液及蛋白渗出导致脑出血后水肿，可见于发病数天后，并逐渐增大，进一步损伤脑组织。早期水肿形成（发病数小时内）涉及静水压升高及血肿回缩，血浆自血肿中渗入组织间隙。第二阶段（数天）包括凝血级联反应及血栓形成，导致炎症细胞浸润，间质细胞增殖，瘢痕形成，逐渐进展为血脑屏障破损处的炎症反应及白细胞浸润。血红蛋白破坏及铁释放为此阶段脑组织损伤的主要因素。
现有脑水肿治疗手段（激素，甘露醇，甘油及过度换气）均不能有效降低颅内压或预防血肿周围水肿（图2）。非随机实验显示高张盐水及亚低温疗法可能降低血肿周围水肿。目前关于降低炎症反应的治疗策略（NCT02175225）及去骨瓣减压术（NCT02258919）的研究尚在进行。
图2 脑出血发病8d后平扫CT，轴位：右侧深部血肿（红箭头），轴位环以血肿轴位水肿（绿箭头），伴占位效应及中线移位
颅内压升高的作用尚不清楚，其并非出血死亡的直接原因，可能与昏迷病人的死亡相关，目前尚无报道颅内压升高与长期预后相关。但现有观察性研究显示，颅内压升高并非不常见，升高超过20-30mmHg与幕上脑出血的昏迷患者及梗阻性脑室出血及导管引流患者早期死亡及不良预后明显相关。
指南推荐昏迷、小脑幕切迹疝、大量脑室出血或脑积水患者行侵入性颅内压检测，外伤性颅脑损伤患者经验性应用。人们更多关注动态脑血流自动调节及个体化治疗。尽管一项大型群集交叉研究显示，平卧与坐位对急性脑梗死预后并无影响，但对于大量脑出血患者，推荐坐位，因其可能降低颅内压，提高心肺功能。
3. 静脉血栓形成
与其他制动病人相同，脑出血患者静脉血栓形成风险较高，脑出血后需尽快采取措施。一项大型临床研究显示，间断充气加压可减少深静脉血栓形成，提高生存率，但另一项研究则显示，弹力袜无效且有害，建议禁用。发病数天内临床常用间断充气加压；对于长期制动患者，低分子肝素或肝素至少需在24-48h后应用，因其可加重再出血风险，导致不良预后。
外科手术
1. 开颅血肿清除
尽管尚无随机研究支持，对于因脑干受压导致症状快速恶化患者行手术清除血肿是可行的。对于幕上脑出血，早期（发病24h内）行标准开颅血肿清除可提高恶化病人生存率，但对深昏迷及较为平稳患者获益不明。
首个外科治疗脑出血的临床研究显示，与保守治疗相比，早期手术并无整体获益。另一项入组特殊类型（GCS评分8-15分，无脑室出血）幕上脑出血（皮层距离＜1cm）患者的研究显示，与最佳内科治疗相比，早期手术对不良预后（6月死亡及致残）并无获益。一项个体化数据的meta分析显示，手术治疗中度获益，最佳获益见于50-69岁，治疗较早（发病8h内），中等大小出血（20-50mL），意识水平下降但仍有应答（GCS评分9-12分）的患者。进一步亚组分析显示，脑叶出血及脑室出血患者行开颅血肿清除并无明显获益。
2. 脑室外引流
脑室出血为脑出血预后不良的独立危险因素，出血可致炎症性脑膜炎及脑积水，脑室出血体积越大则预后越差。脑室外引流，伴或不伴溶血药物（阿替普酶等）灌洗，均可因快速清除脑室积血而提高意识水平进行性下降的恶化患者的生存几率。但目前何种体积脑室出血应行脑室外引流尚无统一标准，各国引流率差异巨大。各项临床研究显示，脑室外引流并无明显功能获益，主要原因在于其对脑出血导致的组织损伤缺乏获益，以及对脑室出血的引流不够充分。其他可行治疗措施包括腰大池引流及其他定向脑室手术技术。
3. 微创手术
微创手术，指平扫CT引导下性导管或探针穿入以减轻血肿压力，在中国应用较多。微创手术技术多样，微创手术技术多样，深部脑出血应用日渐增多，可减少进入血肿时对脑组织的损伤。数项对比立体定向穿刺及内镜下引流与其他外科治疗手段的meta分析显示，微创手术可提高预后。相对平稳患者行微创手术及溶栓药物灌洗减压是否能减轻血肿毒性作用，提高临床以后尚在研究，神经外科技术包括不使用溶栓剂的内镜抽吸及超声引导下的微创手术，相应临床研究尚在进行。
二级预防
脑出血复发风险很高，每年约5%。数项研究均证实血压降低（SBP＜140mmHg）对脑出血及其他血管疾病的二级预防作用，同等程度血压下降于脑出血的获益更高于脑梗死。血压与脑出血间存在明显流行病学相关，在亚洲人群中更为明显。强化降压（SBP＜130mmHg甚至＜120 mmHg）的获益是否超过其潜在心脏及肾脏损伤，是否所有脑出血类型均可自降压治疗中获益，如何降压并维持，这些问题仍需进一步随机试验验证。
患者本身、背后家庭及临床医师自然都会关注脑出血幸存者的复发风险。然而，患者缺血性脑梗死风险通常也很高，此时出血后的抗血小板聚集治疗策略必然面临两难困境。目前关于评价脑出血前既已应用抗血小板聚集治疗患者出血后重启治疗获益风险比的研究尚在进行中，这些研究认为，对于多数脑出血患者而言，缺血性脑血管病风险更高于再发出血风险。截至目前为止，仅观察性数据可用以指导治疗，这些数据均倾向于再启抗血小板聚集治疗，因其对缺血性脑梗死的预防作用明显大于出血风险。
当然，获益风险比取决于脑小血管病严重程度，合并大量微出血的患者较深穿支血管病患者出血风险更高。其他血管危险因素的管理包括戒烟、血糖管理、定期锻炼、参加社会活动以及低盐饮食。目前高动脉粥样硬化性疾病风险患者降脂治疗的获益是否可被其潜在增加的出血风险抵消目前尚存争议，对于在预防动脉粥样硬化性疾病方面可有明显长期获益患者建议应用他汀治疗，他汀治疗是否会提高脑出血功能获益目前尚不清楚。对于房颤患者同样面临如此困境：脑出血患者是否开始抗凝治疗，相关临床试验正在进行。
总结
证据明确的脑出血治疗策略包括积极制定治疗方案、积极支持治疗、早期血压管理以及作为生命支持的手术治疗。内科治疗要更早，特别是血肿扩大风险较高患者的血肿治疗策略。时间就是大脑同样适用于脑出血患者。对于超过时间窗或时间窗不明患者可用多模态CTA等新技术检测CTA点征。脑出血的最佳治疗是预防以及以社区为单位的有效监测、管理、控制高血压，对于高危患者将有更多获益。
医脉通编译自：Charlotte Cordonnier, Andrew Demchuk, Wendy Ziai, Craig S Anderson.Intracerebral haemorrhage: current approaches to acute management. Lancet 2018; 392: 1257–68.
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