专题︱浅谈抗肿瘤药物的心血管毒性——从分子机制到临床治疗

Cardiovascular toxicity of anti-cancer agents--from molecular mechanism to clinical treatment

郭磊

作者单位：100005 北京，中国医学科学院基础医学研究所

通讯作者：郭磊，电子信箱：[email protected]

抗肿瘤药物治疗可明显改善肿瘤患者的预后，但其不良反应发生率也较高，特别是抗肿瘤药物诱发的心血管毒性(cardiovascular toxicity，CTX)。患者接受抗肿瘤药物治疗后数天至数年内可发生CTX。Ⅰ型CTX通常由蒽环类药物(anthracyclines，ANTs)和传统化疗药物所致，常伴有不可逆的心肌细胞损伤。Ⅱ型CTX一般为可逆性心肌功能障碍，多由新型生物制剂和靶向药物所致。CTX的发生涉及多种机制，目前对氧化和亚硝化应激机制研究最多，其中线粒体被认为是抗肿瘤药物诱导CTX的关键靶点。进行抗肿瘤治疗时，深入了解CTX机制对于有效地保护心脏并确保抗肿瘤疗效至关重要。

常见的抗肿瘤治疗心血管并发症包括血管痉挛性和血栓栓塞性缺血、动脉高血压、心律失常和左心室功能障碍，最终均可导致心力衰竭^[1]。由ANTs类药物引起的心脏功能障碍通常为不可逆损伤，可见明显的心肌超微结构异常，称为Ⅰ型CTX，其中活性氧(reactive oxygen species，ROS)和活性氮(reactive nitrogen species，RNS)的产生被认为是诱发CTX的关键机制。新的抗肿瘤生物制剂，如细胞内信号转导抑制剂类，被这类药物阻断的信号通路也参与心肌功能的调节，特别是基础有高血压或心肌肥厚的患者，抗肿瘤药物更有可能诱发心脏毒性，不良反应机制也与氧化还原信号调节有关。例如，靶向人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2/ErbB2)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的药物通过不同的机制损害心肌功能。此外，一部分生物制剂产生的CTX未破坏心肌细胞，停药后心脏损伤大多可逆转，被归类为Ⅱ型CTX。

本文总结了各类抗肿瘤药物引起的CTX、CTX机制以及降低CTX的方法，并对氧化和亚硝化应激机制在CTX中的作用进行简单介绍，以期为临床预防和治疗抗肿瘤药物相关的CTX提供参考。

抗肿瘤药物的CTX

1ANTs类药物

ANTs类药物包括阿霉素、表柔比星、柔红霉素和阿克拉霉素等，用于治疗多种恶性肿瘤，包括淋巴瘤、白血病、肉瘤以及早期和晚期乳腺癌等。这类药物明确存在心脏毒性，是诱导Ⅰ型CTX的典型代表。

1.1.1 不良反应 ANTs可诱导急性、慢性和迟发性CTX，表现为心律失常、左心室功能障碍和心肌病等，最终可导致心力衰竭(9%)^[2]，并影响肿瘤的治疗效果。

1.1.2 不良反应发生机制 ANTs诱导CTX的发生机制尚未完全阐明。有证据显示，ROS/RNS过量导致的氧化还原应激反应参与CTX的发生。ROS和RNS不仅是心脏损伤的触发因素，也是其副产物或最终产物。但氧化/亚硝化应激的严重程度与心肌损伤的严重程度并不一致，使用抗氧化剂治疗CTX的策略仍需商榷。

ANTs与心肌细胞中拓扑异构酶2β(type Ⅱ topoisomerase β，Top2β)的相互作用也可导致CTX。ANTs靶向两种类型的Top2：Top2α和Top2β。Top2α存在于快速分裂的细胞，如癌细胞中，可与药物结合形成Top2-ANT-DNA裂解复合物，诱导肿瘤细胞凋亡；而Top2β存在于人心肌细胞中，与药物结合形成Top2β-ANT-DNA复合物，导致DNA双链断裂和转录组修饰，刺激DNA损伤应答，诱导肿瘤抑制蛋白p53。p53还可抑制参与细胞器生物合成的基因，如过氧化物酶体增殖物激活受体γ共同激活物1-α，导致线粒体生物合成障碍和代谢障碍，引起细胞氧化磷酸化的改变、能量生成减少和细胞功能受损。损伤的线粒体在心肌细胞中积累，生成ROS/RNS增多，最终引起心肌细胞凋亡^[3]。

1.1.3 减少CTX的方法 美国心脏病学会/美国心脏协会成人慢性心力衰竭诊断治疗指南中指出，右丙亚胺可有效预防ANTs类药物所致CTX。右丙亚胺在细胞内水解为开环螯合剂，可与细胞内的铁螯合，并增加铁、铜和锌等金属离子的肾脏排出率，阻断金属离子与ANTs类药物形成配合物，抑制由其介导的脂质过氧化反应，从而有效地保护心肌细胞。此外，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)、β受体阻滞剂、多西拉唑、磷酸二酯酶5抑制剂、雷诺嗪和他汀类等药物，以及适当补充营养和体育锻炼均有助于减轻CTX。

2ErbB2抑制剂

ErbB2(也称为HER2)是人表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor，EGFR)家族成员，其他成员还包括ErbB1、ErbB3和ErbB4。当配体结合EGFR时，受体发生同源或异源二聚化及反式磷酸化，引发多种细胞反应。约30%的乳腺癌病例ErbB2过表达，且不依赖于配体刺激与其他ErbBs发生二聚化，触发刺激肿瘤生长和存活的信号通路。靶向ErbB2受体的抗肿瘤药物有曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和拉帕替尼等。

1.2.1 不良反应 曲妥珠单抗是首个成熟的抗ErbB2药物，可与HER2/ErbB2胞外结构域Ⅳ结合，阻断癌细胞生长。曲妥珠单抗可有效治疗ErbB2^＋乳腺癌和胃癌，但相当数量的患者使用该药物后出现Ⅱ型CTX，主要表现为心悸、胸闷、心动过速和射血分数降低等心功能不全及心律失常的症状和体征。同时，采用曲妥珠单抗和ANTs治疗的患者，高达28%发生CTX^[4]。ANTs可致Ⅰ型CTX，伴有永久性心脏损伤；曲妥珠单抗诱导甚至加重ANTs的心脏毒性。因此，应避免ANTs与ErbB2抑制剂的联合使用。

帕妥珠单抗是一种较新的抗ErbB2抗体，可结合受体的结构域Ⅱ，但有关其CTX的研究较少。拉帕替尼是靶向ErbB2胞内酪氨酸激酶结构域的小分子抑制剂，可抑制配体诱导的和配体非依赖性的ErbB2信号传导，但毒性低于曲妥珠单抗。

1.2.2 不良反应发生机制 ErbB2抑制剂的心脏毒性与药物抑制心脏神经调节蛋白1(neuregulin 1，NRG1)的作用有关。当心脏出现血流动力学不稳定或受到机械应变等刺激(如ANTs治疗)时，心脏微血管内皮细胞可释放NRG1(特别是NRG1β亚型)。NRG1以旁分泌的方式作用于心肌细胞，引发ErbB4/ErbB4同源二聚化和ErbB4/ErbB2异源二聚化以启动应激保护机制，介导心肌细胞的再生^[5]。ErbB2抑制剂可能通过干扰心肌中的NRG1-ErbB4-ErbB2轴，引起心肌细胞损伤并最终导致心力衰竭。若心肌细胞同时暴露于其他应激环境，如发生高血压或使用阿霉素等药物，则更可能发生心力衰竭。

1.2.3 减少CTX的方法 研究发现，连续使用β受体阻滞剂可降低曲妥珠单抗诱发心力衰竭事件的风险。但最近的PRADA(预防辅助性乳腺癌治疗期间的心脏功能障碍)试验显示，用美托洛尔选择性阻断β1受体达不到足够的心脏保护作用，建议使用非选择性β1和β2阻滞剂预防曲妥珠单抗的心脏毒性^[6,7]。

3VEGF拮抗剂和多靶点激酶抑制剂

1.3.1 不良反应

常用的VEGF拮抗剂有贝伐单抗、索拉非尼和舒尼替尼等。贝伐单抗结合VEGF-A，用于晚期肺癌、乳腺癌和结直肠癌的治疗。舒尼替尼和索拉非尼是小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)，被批准用于治疗转移性肾癌和伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤。这3种常用药物都可引起高血压，但用药后发生高血压的患者比不发生高血压的患者生存时间更长。因此，研究者建议将抗血管生成药物导致的高血压作为评价抗肿瘤药物有效性的生物指标。抑制VEGF信号转导还可能导致动静脉血栓，在贝伐单抗合用其他化疗药物时更多见。舒尼替尼对激酶的选择性不高，能够抑制30多种酪氨酸激酶，比其他抗血管生成药物更具心脏毒性，患者用药后发生左心功能不全的比例高达28%。索拉非尼也存在诱导动脉栓塞和心肌缺血的风险，有的患者可见QT间期延长，提示该药物可诱发室性心律失常。

瑞戈菲尼是一种多靶点TKI，其靶标包括VEGF受体(VEGFR)1～3、内皮特异性受体酪氨酸激酶、血小板衍生生长因子受体(platelet derived growth factor receptor，PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体、干细胞因子受体、转染重排基因以及迅速加速纤维肉瘤激酶。瑞戈菲尼用于治疗晚期结直肠癌、胃肠间质瘤和肝细胞癌，可引起动脉高血压，少见的不良反应包括心脏缺血和心肌梗死。

1.3.2 不良反应发生机制 高血压是抗VEGF药物的主要心血管不良反应，动脉高血压的发生既源于功能性变化(内皮一氧化氮合酶的失活和血管收缩因子如内皮素1的产生)，也涉及解剖学变化(毛细血管稀疏)，这些变化引起血管收缩和外周血管阻力增加。药物抑制PDGFR后使周细胞缺失，同时阻断VEGFR，抑制血管生成，从而导致毛细血管稀疏。此外，血管生成抑制引发肾功能障碍，加重高血压的发生和进展。

与肿瘤相似，心肌的正常工作有赖于适当的血液灌注，它需要低氧诱导因子(hypoxia-inducible factor，HIF-1)和VEGF通路的参与。当出现慢性压力超负荷时，p53抑制HIF-1，导致心力衰竭。此外，抗血管生成治疗可诱导VEGF清除基因的表达，引起心肌冬眠和微血管稀少。当处于高血压状态时，心肌对VEGF拮抗剂更加敏感。舒尼替尼还可作用于"脱靶"激酶(例如核糖体S6激酶)，激活内源性凋亡通路和5’-AMP-活化的蛋白激酶，使ATP消耗加剧，诱发CTX。

4TKIs和抗BCR-ABL药物

慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)是由多能造血干细胞突变引起的克隆性疾病，其特征是9号和22号染色体长臂易位，9号染色体上的致癌基因v-ABL与22号染色体上的管家基因BCR形成BCR-ABL1融合基因。ABL1酪氨酸激酶是细胞周期的主要调控蛋白，BCR-ABL1融合基因导致酪氨酸激酶的组成性激活，使细胞增殖失去控制。

靶向BCR-ABL1融合基因的药物在CML治疗领域取得了革命性突破，将这一致命性疾病转变为慢性病。伊马替尼是第一代ABL酪氨酸激酶抑制剂，2001年被美国食品药品监督管理局批准用于CML患者，但由于BCR-ABL1融合基因发生点突变，使蛋白对伊马替尼的抑制变得不敏感，产生耐药性，促进了达沙替尼、尼洛替尼和伯舒替尼等第二代TKIs的发展。帕纳替尼是第三代TKIs，专门针对BCR-ABL1 T315I突变，对多数TKIs耐药的CML患者高度有效。

1.4.1 抗BCR-ABL药物的不良反应 伊马替尼具有良好的心血管安全性。尼洛替尼是伊马替尼的结构类似物，结合并抑制PDGFR和KIT家族激酶，但不抑制SRC激酶。尼洛替尼可影响患者的糖脂代谢，并引发外周动脉疾病。达沙替尼导致胸腔积液。此外，该药物可诱导肺动脉高压。达沙替尼诱发冠状动脉血栓、脑和外周血栓以及心肌梗死的风险高于伊马替尼。帕纳替尼用于治疗成人CML、"费城染色体阳性"(Ph＋)急性淋巴细胞白血病(ALL)，主要适用于达沙替尼或尼洛替尼治疗无效或不能耐受的患者，特别是具有T315I基因突变的患者。该药物有高度有效性，但有诱发静脉栓塞和严重血管狭窄的风险。

1.4.2 不良反应发生机制

5紫杉烷类

1.5.1 不良反应 最常用的紫杉烷类药物是多西紫杉醇和紫杉醇，用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌和卵巢癌。此类药物有致心律失常的风险，包括无症状窦性心动过缓，少数患者可出现大范围的心脏传导阻滞和心肌缺血。

1.5.2 不良反应发生机制 紫杉烷类是抗微管药物，通过促进微管蛋白的聚合、诱导微管功能障碍、阻断细胞正常分裂而发挥抗肿瘤作用。紫杉烷引起缓慢型心律失常可能与刺激组胺H1和H2受体有关。刺激H2受体可导致心肌去极化折返，产生心室异位节律。紫杉烷可升高阿霉素的血药浓度，促进毒性代谢产物阿霉素醇的形成，两者合用会增加CTX的发生率。

1.5.3 减少CTX的方法 患者停用紫杉烷通常即可缓解心脏毒性症状；一般认为组胺参与紫杉烷CTX反应，因此用皮质类固醇和抗组胺药物治疗可降低心律失常的发生率。

6肿瘤免疫疗法

先天性和适应性免疫系统的组分能够识别肿瘤细胞表达的特异性新抗原，调控机体攻击肿瘤细胞(免疫监视)。然而，免疫抑制性细胞的存在、免疫抑制性细胞因子/趋化因子的产生或肿瘤微环境中免疫检查点的表达可帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。

1.6.1 免疫检查点抑制剂 肿瘤免疫疗法在肿瘤治疗领域取得巨大突破，首推免疫检查点抑制剂，如靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4)的抗体和抗程序性细胞死亡蛋白1(programmed death-1，PD-1)或其配体1(PD-L1)的抗体。

1.6.2 CTLA-4 CTLA-4与共刺激分子CD28具有结构同源性，它以更高的亲和力结合抗原呈递细胞上的B7分子，竞争性拮抗CD28与B7的信号转导，抑制T细胞应答的激活，使肿瘤细胞免受T淋巴细胞攻击。伊匹单抗和tremelimumab是目前临床使用的抗CTLA-4单克隆抗体

1.6.3 PD-1/PD-L1通路 PD-1是一种检查点受体，通过与其配体(PD-L1或PD-L2)结合阻断T细胞受体下游的信号转导，进而抑制T细胞效应器功能。因此，PD-L1在肿瘤微环境中的表达可保护癌细胞避开免疫杀伤。靶向PD-1/PD-L1轴的几种单克隆抗体，如帕姆单抗(pembrolizumab)和纳武单抗(nivolumab)已批准用于治疗不同类型的肿瘤。

1.6.4 免疫检查点抑制剂相关的不良事件 免疫检查点抑制剂可诱导自身免疫反应，引发一类新型不良事件，称为免疫相关不良事件(immune-related adverse events，IRAEs)。CTLA-4抑制剂治疗后引起的IRAEs包括皮疹、腹泻、结肠炎、肝毒性和内分泌疾病。此类药物引起的与免疫反应有关的CTX往往在不同的个体中有不一样的表现，包括心包炎和心肌炎。迄今为止，使用免疫检查点抑制剂治疗后可归为系列CTX不良事件的病例仅7例^[9]。多项临床试验显示，抗PD-1单抗(如纳武单抗，帕姆单抗或pidilizumab)和抗PD-L1单抗(阿特珠单抗或durvalumab)均具有良好的安全性，但采用纳武单抗或帕姆单抗治疗后偶有患者报告发生心肌炎^[10,11]。总之，目前有关检查点抑制剂的CTX数据较少，但前期研究仍提示了相关风险。例如，PD-1缺陷小鼠的实验数据显示，PD-1缺失与扩张型心肌病和充血性心力衰竭猝死相关。此外，PD-1可对抗T细胞介导的心肌炎，PD-1缺陷可使自身免疫疾病易感的小鼠发生致命性心肌炎。

7抗代谢药物

5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)、卡培他滨和吉西他滨等氟尿嘧啶类抗代谢药物主要用于胃肠道肿瘤、乳腺癌、头颈癌和胰腺癌的治疗。静脉给药时，5-FU在癌细胞中的浓度高于血药浓度。卡培他滨是5-FU的一种前药，口服后可转化为活性形式。

1.7.1 不良反应 部分患者采用5-FU联合卡培他滨治疗后发生心电图异常，若有心肌缺血史，在使用氟尿嘧啶时更易诱发CTX，主要表现为心悸和胸痛，伴有新发心电图改变、心肌缺血和急性冠状动脉综合征表现。

1.7.2 不良反应发生机制 抗代谢药物CTX的发生机制尚未阐明。目前提出的几种机制：(1)减少一氧化氮的合成，通过蛋白激酶途径引起冠状动脉痉挛和内皮依赖性血管收缩；(2)增加细胞内ROS/RNS，导致氧化应激和心肌细胞凋亡；(3)增加内皮血栓形成，诱发急性冠状动脉综合征；(4)干扰DNA和RNA的合成。

8蛋白酶体抑制剂

蛋白酶体抑制剂可有效治疗多发性骨髓瘤和其他血液病(淀粉样变性，非霍奇金淋巴瘤)，首个获批的药物是硼替佐米，第二代包括卡非佐米和伊沙佐米等。

1.8.1 不良反应 蛋白酶体抑制剂治疗超过12周可能引起心脏收缩功能障碍，增加动脉粥样硬化发生风险。蛋白酶体抑制剂治疗还可引发高血压、心力衰竭、心肌梗死和心脏骤停，特别是与阿霉素、来那度胺或类固醇同时使用，或者用于有心脏病史的患者时，发生CTX的风险更高。

1.8.2 不良反应发生机制 蛋白酶体可降解细胞中功能失调的或不需要的一些蛋白，这一作用对于维持心肌细胞的正常功能非常重要。蛋白酶体抑制剂阻断了蛋白酶体的活性，可能影响心脏功能。也有研究指出，心肌细胞是对ATP高度依赖的收缩细胞，对破坏线粒体活性的药物特别敏感，硼替佐米可损害线粒体能量代谢，最终影响心肌细胞的功能。

1.8.3 减少CTX的方法 使用蛋白酶体抑制剂后一旦发现CTX，应立即停药并进行常规的抗心力衰竭治疗。可采用ACEIs或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARBs)联合β受体阻滞剂，以预防进一步的心功能不全。

氧化和亚硝化应激机制在CTX中的作用

多种抗肿瘤药物的心脏毒性机制均涉及ROS和RNS的不平衡生成，导致氧化/亚硝酸应激。ROS/RNS不平衡可能因抗肿瘤药物促进其生成或灭活内源性抗氧化酶，与其他器官(如肝脏)相比，心脏组织中的抗氧化物(特别是过氧化氢酶)更少，使得心脏更易遭受ROS/RNS损伤。较低水平的ROS/RNS可调节许多心血管生理功能。例如，线粒体产生的过氧化氢(H₂O₂)是内皮衍生的超极化因子，可扩张冠状动脉。高水平的ROS/RNS则会突破细胞抗氧化防御系统，损害多种生物分子，干扰心血管系统的细胞信号转导。例如，ROS/RNS可导致膜脂质过氧化引起膜损伤，也可促进DNA损伤和细胞凋亡，引起空泡形成和心肌纤维化。

在心血管系统中，ROS由多种酶催化产生，包括黄嘌呤氧化酶、NAD(P)H氧化酶(NOXs)、未耦联的一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)、过氧化物酶体和线粒体复合物。NOXs系统是细胞内ROS的最主要来源，包含多种同工酶，即NOX1-5和双氧化酶DUOX1/2。心肌NOX2氧化酶被激活时产生超氧阴离子(O₂^•－)，而NOX4具有组成性活性，可产生H₂O

许多抗肿瘤药物能改变线粒体内外氧化还原酶的活性，损害NOS、呼吸链复合物、三羧酸循环、氧化磷酸化和β-氧化，引起氧化/亚硝化应激，降低细胞抗氧化能力并诱导细胞死亡。氧化应激是ANTs类诱导CTX的关键机制。氧化应激也参与TKIs诱导的CTX。研究显示，静脉输注舒尼替尼可导致剂量依赖性心脏抑制作用，伴随细胞内Ca^2＋水平的降低以及ROS生成增加。此外，5-FU在心肌细胞和内皮细胞中也能诱导氧化应激，特别是在内皮细胞，5-FU使eNOS失调，内皮素1上调和蛋白激酶C活化，这些作用引起内皮依赖性和非依赖性血管收缩，导致冠状动脉痉挛。

小结与展望

抗肿瘤药物延长了许多肿瘤患者的预期寿命，但无论是传统的抗肿瘤药物(如阿霉素)还是新型抗肿瘤药物(如靶向治疗药和免疫检查点抑制剂)均有诱发CTX的风险。除了单药治疗产生直接的心脏毒性之外，多种抗肿瘤药物联合使用时，还可能因药物相互作用而加剧心脏功能障碍和心力衰竭。因此，了解抗肿瘤药物诱发CTX的机制对于药物设计与优化以及寻找替代疗法至关重要。

抗肿瘤药物产生心脏毒性的机制之一是引起氧化/亚硝化应激，损害心脏功能。已证实抗氧化剂可以对抗左心室重构，改善心肌收缩性。然而，在实际临床应用时，仅通过抗氧化剂消除ROS和RNS并不能带来显著的获益。心肌细胞内ROS的生成场所可能决定了其不同的生物学效应，使用更加特异的、靶向的、"空间区分的"抗氧化策略，阻断局部范围内的ROS/RNS生成可能比广泛的、非选择性抗氧化策略更加有效；另一方面，抗氧化剂有可能削弱抗肿瘤药物的细胞毒作用，因此，还需要进一步的研究来评估其应用价值。

本文来源

郭磊. 浅谈抗肿瘤药物的心血管毒性——从分子机制到临床治疗[J]. 中国心血管杂志, 2018, 23(5): 360-365.

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