腫瘤免疫治療是通過調動機體的免疫系統，增強抗腫瘤免疫力，從而抑制和殺傷腫瘤細胞。腫瘤免疫治療是當前腫瘤治療領域中最具前景的研究方向之一。
PD-1(programmed death-1)是在凋亡的T細胞雜交瘤中得到的，由於其和細胞凋亡相關而被命名為程序性死亡-1受體，PD-1程序性死亡受體是一種重要的免疫抑制分子，為CD28超家族成員。
PD-1主要在激活的T細胞和B細胞中表達，是激活型T細胞的一種表面受體，PD-1有兩個配體，分別是PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)。機體內的腫瘤微環境會誘導浸潤的T細胞高表達PD-1分子，腫瘤細胞會高表達PD-1的配體PD-L1和PD-L2，導致腫瘤微環境中PD-1通路持續激活，PD-L1與PD-1聯接後，T細胞功能被抑制，不能向免疫系統發出攻擊腫瘤的信號。
腫瘤免疫療法與傳統療法相比，最大的優勢之一，就是療效具有持久性。
全球腫瘤專家及患者對腫瘤免疫藥物感到無比興奮，有幾個最大的原因：
1.有更廣譜的抗癌效果（K藥、O藥分別已經在全球獲批治療10個癌種）。
2.比化療的整體副作用要小得多。
3.如果起效，可能讓晚期患者長期存活，甚至臨床治癒，這是免疫藥物區別於其它所有藥物最大的不同。
全球腫瘤醫生網醫學部將PD-1/PD-L1抗體藥物的用藥信息總結如下，僅供醫生、癌症患者及其家屬參考。
關於PD-1患者關心的六個問題
一、副作用及其處理方法
腫瘤免疫治療作為治療癌症的一把利器，有利也會有弊。它對抗腫瘤的效果我們有目共睹，但也不能忽視其副作用，唯有充分認識，積極治療，才能取得更好的療效！
導致這些毒副作用的原因為：T細胞浸潤、細胞因子、自身抗體
【處理方法】
乏力、食慾下降、噁心、甲狀腺功能減退等，應該如下處理
加強監督
1. 患者首次接受治療的4-6週期，每一週期治療後都需要對身體狀態進行評估
2. 患者首次接受治療的4個週期，每次去醫院均需進行甲狀腺、肝功能、電解質檢測
3. 患者應加強學習，提高自己的醫學知識
4. 患者應善於向醫生諮詢
1. 有更廣譜的抗癌效果（k藥、O藥分別已經在全球獲批治療10個癌種）
2. 比化療的整體副作用要小得多
3. 如果起效，可能讓晚期患者長期存活，甚至臨床治癒，這是免疫藥物區別於其它所有藥物最大的不同
注意：使用CTLA4（細胞毒T淋巴細胞相關抗原4）的患者，免疫治療相關不良事件的發生率更高。
皮疹
皮疹的類型：皮炎、痤瘡樣皮炎、大皰性皮炎、紅疹、瘙癢、紅斑疹、周身皮疹、斑丘疹、發癢皮疹等，罕見的有：中毒性表皮壞死鬆解症和史蒂芬強森症候群。
皮疹的處理
1. 可能出現瘙癢但無皮疹的症狀
2. 大皰發生變化，需要諮詢皮膚科醫生
3. 評估黏膜的損傷程度
定期進行TFT檢測，如TSH（促甲狀腺激素）＞10mlU/L，則開始進行甲狀腺素治療。
1. 發生率：5-10%
2. 無症狀肝酶升高時，則開始使用類固醇治療
3. 不要使用英利昔單抗
4. 類固醇耐藥者，則使用嗎替麥考酚酯和他克莫司
腹瀉處理
1. 定期評估腹瀉程度
2. 如果您開始使用類固醇了，要進行CT掃描或者結腸鏡檢查
3. 潰瘍預示著出現了類固醇耐藥
肺炎
1. 肺炎的發生率為5%，若使用PD-1/PD-L1聯合CTLA4治療，則發生率為10%
2. 與之前是否做過胸部RT無顯著相關
3. 發作的中位時間為2.8個月（9天-19.2個月）
4. 88%的肺炎為1或2級
1. 1級肺炎：沒有明顯症狀，僅僅是影像學發生了改變
2. 2級肺炎：服用類固醇48小時後沒有改善，應當作3級來處理
3. 3/4級肺炎：靜脈注射類固醇，考慮支氣管鏡檢和抗菌素試驗性治療，考慮英利昔單抗
腎臟
急性腎損傷
1. 免疫+化療組發生率為5.2%，化療組為0.5
2. 最常見的不良事件發生在急性疾病的位置，也可能是多因素導致的
腎炎：發生率為1.7%派姆單抗/培美曲塞/卡鉑組，0.5安慰劑/培美曲塞/卡鉑組
3-4級免疫治療相關不良事件發作時間
1. 發作中位時間＜6個月
2. 毒副作用可能更晚些
3. 免疫聯合治療的發作時間相對更早些
免疫治療相關不良事件治療後，使用PD-1/PD-L1再次發作的情況，凱特琳癌症中心納入了482例肺癌患者，15%的患者出現免疫治療相關不良事件，如下
1. 54%出現了復發
2. 24%出現了相同的免疫相關不良事件，26%出現了新的免疫相關不良事件
3. 6例患者獲得成功治療，2例死亡
對於在出現免疫治療相關不良事件之前就獲得響應的患者，是否再次接受 ICP 治療，其複發率沒有差異。
PD-1/PD-L1和自身免疫性疾病（AID）
1. 23%出現了AID耀斑，通常為1-2級
2. 38%患者出現了免疫相關不良事件
其中，6例患者出現了3-4級的免疫相關不良事件，對於出現 AID 的患者，可以考慮採用 ICP 治療
毒副作用概述
與納武單抗單藥治療相比，納武單抗聯合伊匹單抗的皮疹、瘙癢、腹瀉、甲狀腺功能減退發生率更高；不良事件相關的中止治療的發生率更高。治療相關的死亡率為0.5%-1.2%
小結：
1. 疲乏和噁心是常見的不良事件，並且可能沒有免疫基礎
2. 皮疹、甲狀腺功能異常是最常見的免疫相關不良事件，肺炎的發病率為2%-5%
3. 2級及以上的免疫相關不良事件採用類固醇治療，對於類固醇耐藥者，則使用英利昔單抗
4. 復發和患有自身免疫性疾病的患者可以使用免疫治療，但是需要謹慎
二、PD-1抑制劑的療效如何？
在絕大多數、未經挑選的實體瘤中，單獨使用PD-1抑制劑的有效率，其實並不高：10%-30%左右。唯一的例外，是經典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上
● PD-1抑制劑有效率偏低，為何能獲得醫生、患者及其家屬的極度關注呢？
主要的原因是：PD-1抑制劑療效的持久性。由於免疫系統具有記憶功能，因此一旦PD-1抑制劑起效，其中部分病友實現臨床治癒尤其是較早的惡性黑色瘤、腎癌以及非小細胞肺癌中，都已經觀察到了類似的現象；PD-1抑制劑的出現，將晚期惡性黑色素瘤和晚期非小細胞肺癌的生存率提高了數倍；晚期惡性黑色素瘤的5年生存率從15%左右，提高到了35%上下；而晚期非小細胞肺癌的5年生存率從5%左右，提高到了15%上下！
● 此外，通過聯合治療，把原來不適合PD-1抑制劑治療的病人，轉化為可以從中獲益的人群也可以提高治療效果。目前，PD-1抑制劑主流的搭檔有如下幾個：
聯合另一種免疫治療藥物：PD-1抑制劑聯合CTLA-4抗體，已經被批准用於惡性黑色素瘤；在腎癌、TMB高的非小細胞肺癌中三期臨床試驗已經成功。此外，IDO抑制劑、TIM-3抑制劑、LAG-3抗體等新型的免疫治療新藥，正在研發中。
聯合化療：PD-1抑制劑聯合化療，已經被批准用於晚期非鱗非小細胞肺癌一線治療；類似的方案，用於胃癌、腸癌、三陰性乳腺癌等也有不錯的初步數據。
聯合放療：PD-1抑制劑聯合放療，在肺癌、惡性黑色素瘤等腫瘤中，已有不錯的數據；
聯合靶向藥：PD-1抑制劑聯合抗血管生成的靶向藥（貝伐、阿西替尼、樂伐替尼、卡博替尼等），已有不錯的初步數據；但聯合EGFR抑制劑（如易瑞沙、特羅凱、凱美鈉、阿法替尼、泰瑞沙等），需要當心，可能發生嚴重的副作用。
聯合溶瘤病毒：PD-1抑制劑聯合溶瘤病毒T-VEC，在惡性黑色素瘤中，有效率超70%，完全緩解率突破30%，非常有作用。
聯合個性化腫瘤疫苗：基於腫瘤基因突變所產生的新生抗原（neoantigen），可以設計和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗體聯合這類私人訂製、個性化腫瘤疫苗，已經有初步的成功經驗，可以預防腫瘤復發，可以初步臨床治癒晚期腫瘤。
聯合特異性腫瘤免疫細胞治療：PD-1抑制劑聯合CAR-T等新型的特異性腫瘤免疫細胞治療，在血液腫瘤中，已有初步的、不俗的數據。
三、如何預測PD-1的效果？
PD-1抑制劑在未經選擇的實體瘤患者中，有效率僅有10%-30%；究竟哪些患者能夠最終獲益，醫學科研人員仍在不斷研究，目前主要的評價指標有以下4種，僅供臨床醫生參考：
● PD-L1表達
PD-1與PD-L1如同一對“情侶”，其中PD-1位於免疫細胞的表面，而PD-L1則位於腫瘤細胞的表面。這對“情侶”一旦結合，負責殺傷腫瘤細胞的免疫細胞就會把腫瘤細胞當作“朋友”，從而不再對其進行攻擊。
研究發現：當腫瘤細胞表面有PD-L1的表達，那麼使用PD-1抑制劑或者PD-L1抑制劑抑制腫瘤的概率就會增加，所以，腫瘤組織中PD-L1的表達情況，就成為預測PD-1/PD-L1抑制劑有效率的一個指標。在非小細胞肺癌的臨床實驗中，人們發現，如果腫瘤組織中PD-L1的表達率超過50%，PD-1抑制劑可以作為首選治療方法治療腫瘤，而如果PD-L1的表達率＞1%，免疫檢查點抑制劑可以使一線化療失敗的肺癌患者獲益。
● MSI（微衛星）檢測
微衛星不穩定性是我們身體中基因的一種病態情況，與腫瘤的發生密切相關。
研究表明：如果腫瘤組織中微衛星處於高度不穩定的狀態，即MSI-H，使用PD-1抑制劑的有效率高於微衛星不穩定性低的狀態（MSI-L）和微衛星穩定的狀態（MSS）。所以，MSI-H就成為了預測PD-1抑制劑的一個重要的生物標誌物。
● 腫瘤基因突變負荷（TMB）檢測
腫瘤突變負荷高，從免疫治療中獲益的概率就大。
在CheckMate-032臨床研究中，按照TMB高低劃分成TMB高、TMB中、TMB低三類病人，在接受聯合治療的人群中，三組的有效率分別為62%、20%、23%；而三組的中位總生存期，分別為：22.0個月、3.6個月、3.4個月；22.0個月與3.4個月，相差6倍！所以，TMB也是預測PD-1抑制劑的一個重要的生物標誌物指標。
● 腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）檢測
通過免疫組化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出腫瘤組織中是否有較多的淋巴細胞浸潤。浸潤的淋巴細胞越多，PD-1抑制劑的有效率越高。
四、如果PD-1起效，到底應該用多久？
目前國內外標準的方案是：
① 手術或同步放化療後，鞏固性、輔助性使用的患者，PD-1抑制劑建議用滿1年；
② 晚期的、全身轉移的病友，建議用滿2年。
然而，越來越多的證據支持，使用PD-1抑制劑滿6個月，且腫瘤縮小達到完全緩解、部分緩解（腫瘤縮小超過30%以上）的患者，可以再鞏固2-3次後，酌情停藥或調整劑量和間隔。
五、PD-1耐藥後應該怎麼辦？
PD-1抑制劑有效的病人，一般療效持久；但是，目前已經觀察到30%左右的患者，出現了疾病的耐藥。克服耐藥的關鍵，主要是兩點：
首選，如果可能，可以通過對新增的或者不斷增大的耐藥部位，進行穿刺活檢和深入的免疫分析，找到耐藥的原因，根據原因治療。比如，有的患者是由於TIM-3、LAG-3或IDO代償性高表達；那麼選擇，PD-1抑制劑聯合TIM-3抑制劑、LAG-3抗體、IDO抑制劑，就是最好的治療方案。
其次，對於不能明確耐藥原因的患者，可以結合具體病情，選擇最佳的聯合搭檔，逆轉耐藥，延長生存期；或者，更換為放化療、介入、射頻、粒子植入等傳統治療。
六、使用PD-1，患者需要注意哪些問題？
○ 首先，以下患者不適合、不建議嘗試PD-1抑制劑：
1. 病情進入終末期、臥床不起的病人
2. 有急性細菌感染，尚未控制的病人
3. 做過肝移植、腎移植的病人
4. 有系統性紅斑狼瘡、白塞病、乾燥綜合徵、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人
5. 攜帶MDM2擴增、EGFR突變、JAK突變等病人等（有些患者可以首選靶向治療）
○ 其次，使用PD-1抑制劑前，一般建議完善以下檢查，基本正常後再使用：血常規、肝腎功、電解質、凝血、甲狀腺功能，心電圖、腹部B超、胸部X線。
最後，也是最重要的一點：
越來越多的證據支持，PD-1抑制劑應該在患者一般情況比較好，腫瘤負荷比較小的時候，儘早用。
轉自咚咚腫瘤科
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