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根据国际癌症研究中心资料估计，未来全球癌症发病人数将会以年均3%-5%的速度递增，预计2020年全球将有2000万新发癌症病例，死亡病例将达1200万。我国癌症呈现明显高发态势，且癌症发病年轻化趋势明显。尽管当前的癌症治疗手段包括手术，放疗，化疗，分子靶向治疗及中医药治疗均取得了不同程度的进展，但仍然无法克服癌症的复发和转移两大难题。因而，癌症将在相当长的时期仍是严重威胁人类生存和社会发展的重大疾病。亟待颠覆式创新疗法的出现，来遏制癌症复发和转移，才可能从根本上征服癌症。而癌症免疫治疗是利用人体的免疫系统,通过增强或恢复抗肿瘤免疫力来杀伤和控制肿瘤的一种新的治疗方法。免疫疗法在美国科学家詹姆斯•艾利森与日本科学家本庶佑原创性发现CTL-A4及PD-1后，通过“松开”了人体的抗癌“刹车”，让免疫细胞对抗癌细胞，产生了良好的抗癌效果及广泛的社会价值，开创了癌症免疫治疗新纪元，因此他们获得2018年度诺贝尔生理学或医学奖。
免疫治疗将彻底改变肿瘤传统的手术、放化疗及分子靶向治疗格局，一百余年来从配角已逐渐变成主角，有可能成为克服传统治疗方法无法防止复发和转移的关键力量。为了更好地理解癌症免疫疗法，特从下面几个方面予以介绍。
癌症是如何发生的?
继美国影星安吉丽娜•朱莉检测出风险基因，预防性切除乳腺后，与之相反，歌手姚贝娜因乳腺癌不幸离世，由此引发了大众对癌症的强烈关注，原来癌症就在大众身边，令人谈癌色变。那么，癌症是如何发生的呢? 在上世纪六十年代全球消灭了主要传染病之后，癌症便成了人类健康最主要的威胁之一。虽然目前还未能找治愈癌症的钥匙，但在癌症防治领域取得了很大进展。目前，生物医学界的共识是：癌症是由复杂因素所致某些基因突变所引起的一类疾病。
作为一个多细胞生命体的人，可以被看作是一个按照一定规则运行的社会。作为这个社会成员的细胞都遵守着相同的法则——基因调控的细胞分裂，增殖，衰老和凋亡。冰冻三尺，非一日之寒，一类细胞的癌变如同一个人变坏一样也是不断演变的过程，受到区域微环境及全身大环境的影响。当一些细胞在遭受物理，化学，生物等一系列致突变因子及身体受到精神和社会压力作用出现了特定基因突变的积累，超越了机体的防御能力，逃过身体免疫系统的监视，造成携带这类突变细胞大量增殖而形成癌症。一般情况下，随着年龄的增长，器官和细胞均遵循发生，生长，成熟和衰老的生命规律。免疫系统，免疫器官和免疫细胞在进入中年后，同样随着年龄的增长而衰老，免疫力逐渐下降，而机体内的细胞不断衰老其突变负荷反而逐渐增多，当突变负荷突破机体的免疫防御能力时，肿瘤就可能发生了。也说明为什么大多数非遗传性实体肿瘤发病年龄在60岁左右(如下图)。而遗传性癌症例外，因为遗传而来的致癌基因变异的累积癌变所需要的突变负荷更容易达到，所以有家族性癌基因突变的人群发生癌症的年龄就小些。
尽管古希腊及东汉末年中外均有肿瘤的文字记载，但由于人均寿命很低，危及人类健康的主要是传染性疾病。
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从现代医学肿瘤治疗方法的发展历程来看，最早的手术治疗是William Halsted于1894年发表的乳腺癌根治性切除术，经过一百多年的发展，微创手术成为大多数早期恶性肿瘤治疗的首选。
而肿瘤免疫治疗可追溯到1891年，美国外科William B. Coley用灭活的链球菌产物(又称Coley毒素)对癌症患者进行治疗，并取得部分效果，这成为肿瘤免疫治疗的萌芽。
放疗与化疗的问世
随着1928年放疗的问世及1943年化疗的出现，科莱毒素疗法一度归为沉寂，直到20世纪70年代末免疫治疗才重新受到重视。科学家们经过长达一个多世纪的不懈探索，在癌症免疫治疗领域取得了一系列里程碑式的进展。
1970年代开始的白细胞介素-2的抗肿瘤研究及1980年代美国科学家史蒂夫•罗森伯格团队采用高剂量 IL-2成功治愈第一例转移性恶性黑色素瘤病人，给处于慢慢长夜中的肿瘤免疫治疗带来一线曙光。
从1985年生物治疗概念的提出，直到2010年4月，第一个晚期前列腺癌治疗性疫苗Provenge获得FDA(美国食品药品监督管理局)的批准，开创了癌症免疫治疗新纪元。
2011年免疫检查点抑制剂相继被FDA批准治疗恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌等多种恶性肿瘤, 肿瘤免疫治疗取得了飞速发展。近几年来，在免疫细胞治疗领域, 基因工程修饰的免疫细胞（CAR-T，TCR-T，CAR-NK等）治疗血液系统肿瘤的临床试验结果令人鼓舞。
2017年8月30日，美国FDA已批准CAR-T免疫疗法（Kymriah）用于治疗难治性或复发性急性B淋巴细胞白血病开创了肿瘤免疫治疗新领域。另外，基于新抗原的个性化肿瘤治疗性疫苗在初步的临床试验中也取得了令人振奋的效果， 进一步推动了肿瘤免疫治疗的发展进程。
回顾肿瘤免疫治疗历史，其发展过程并非一帆风顺，经历了艰难曲折的一百多年的发展，肿瘤免疫治疗从刚开始的萌芽期（1891-1978），相继经历了狂热期(1978-1985年)，悲观期(1985-1997年)到如今的理性发展期(1997年-目前)。如今，肿瘤免疫治疗已发展成为除手术、放疗、化疗及分子靶向治疗外又一新的有广阔前景的治疗手段。
认识PD1/PD-L1及其相应药物
目前的肿瘤免疫治疗主要是指PD-1及PD-L1抗体及用于治疗难治性或复发性急性B淋巴细胞白血病CAR-T免疫疗法。PD-1主要存在于激活的T淋巴细胞表面。PD-L1是PD-1的配体，在正常情况下其功能是与T细胞表面的PD-1结合，象“刹车”一样，阻止T细胞激活。“狡猾”的肿瘤细胞在其进化过程中选择性高表达PD-L1，来抑制T细胞功能，使其逃脱免疫监视。PD-1单抗类药物可特异性阻断PD-L1与PD-1的结合，重新恢复T细胞的抗肿瘤活性。PD-1抑制剂，包括PD-1抗体和PD-L1抗体，不同于手术、放化疗和靶向治疗，是通过恢复病人自身的免疫系统来抗癌的一种免疫治疗新药。
抗癌治疗如同一场艰巨而持久的战争，不同治疗方法的综合科学合理应用是取得抗癌战争胜利的保障。越来越多的临床试验证：联合化疗，联合放疗，联合靶向药，免疫治疗联合另一种免疫治疗：联合溶瘤病毒T-VEC，联合个性化肿瘤疫苗，联合特异性肿瘤免疫细胞治疗，如PD-1抑制剂联合CAR-T等新型的特异性肿瘤免疫细胞治疗，均取得不俗的数据。
肿瘤免疫治疗的未来：前途光明，道路曲折
人类的抗癌之路依然漫长坎坷，解铃还须系铃人，两名诺奖获得者的重大发现揭示了癌症的一个重要解决方案或许就隐藏在人的身体中。鉴于免疫治疗与传统的肿瘤治疗方式相比的最大特点在于：一旦起效，其疗效可维持较长时间，甚至可以使得晚期癌症病人达到完全缓解而达到治愈。因此，免疫治疗可堪当“支点”，如合理地应用可作为“杠杆”的传统治疗方法，将成为癌症的掘墓人。
专家
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吴向华 副教授
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副教授、副主任医师。擅长肺癌、食管癌、胸腺瘤及胸膜间皮瘤的化学治疗和靶向治疗、肿瘤免疫治疗。
专家门诊：周三下午、周四上午
编 辑：刘雁冰
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