西漢初元四年（公元前45年），長安平民趙臨的家中傳出嬰兒啼哭，趙臨聞聲，急忙衝進室內，見妻子生下的是一個女嬰，極為失望。這趙家十分貧寒，趙臨夫妻本是本巴郡蒼溪人，在同鄉譙隆的家中做僕人，後來因譙隆被調到長安做官，這才隨著主人一起來到長安。此時，趙臨看著這個剛剛出生的女嬰很發愁，於是一狠心，就把這個女嬰遺棄荒野。
過了3天之後，趙臨前去查看，發現這個女嬰竟然還活著。“初生時，父母不舉，三日不死，乃收養之”。趙臨無奈，覺得這大概就是天意，又將女嬰抱回家中撫養。
等到女嬰年紀稍長後，趙臨便把她送到陽阿公主的府中學習歌舞。由於其舞姿輕盈，如同燕飛鳳舞一般，因此被稱呼為“飛燕”，故而得名趙飛燕。
趙飛燕在陽阿公主的府中做舞女，雖然暫時解決了生計問題，但是依然地位卑微。直到鴻嘉三年（公元前18年），一個偶然的機會，徹底改變了趙飛燕的命運。
這一天，漢成帝微服外出遊玩時，順路來到陽阿公主的府邸。當時，漢成帝已經即位十多年，年已30歲，但是後宮中卻沒有一個存活的皇子。陽阿公主想要取悅漢成帝，就把養在府中的女子都叫出來，供漢成帝挑選。趙飛燕相貌出眾，又具有婀娜曼妙的舞姿，漢成帝一眼就看中了她，將她帶回宮中。趙飛燕卻欲擒故縱，一連三次拒絕漢成帝的召幸，到第四次才順從。從此，漢成帝對趙飛燕寵愛有加，再也離不開她。
不久後，趙飛燕又將妹妹趙合德召入宮中，一起服侍漢成帝，姐妹二人“貴傾後宮”。 有了趙氏姐妹之後，漢成帝對其他妃嬪不屑一顧。
永始元年（公元前16年），漢成帝不顧皇太后王政君和大臣們的反對，將趙飛燕封為皇后。而趙飛燕的父親趙臨，也被封為成陽侯。
趙飛燕姐妹雖然專寵後宮，但是二人為了延緩衰老，保持年輕的容貌，長期將“息肌丸”放於肚臍處。息肌丸中含有麝香等藥材，會導致女性終生無法懷孕，等到她們知道時，已無法挽救，悔不當初。
為了保住地位，趙飛燕姐妹嚴密監視後宮其他嬪妃，許多懷孕的嬪妃遭到她們迫害，就算是僥倖誕生下來的皇子，也難逃厄運。
另外，據野史《西京雜記》記載，趙飛燕認為自己之所以沒有懷孕，一方面是因為自己身體的原因，另一方面是因為漢成帝酒色過度導致的，於是她想通過“借種”來求子，便偷偷建造了一間密室，連皇帝都不能去。然後將宮外的男子“偷渡”入宮，“以軿車載輕薄少年，為女子服，入後宮者，日以十數，與之淫通，無時休息。有疲怠者，輒差代之。”至於這種說法有多少可信度，不做評價。
總之，趙飛燕受寵十多年，卻始終沒有生下子嗣，最終她只好選擇幫助漢成帝的侄子劉欣，使其被立為了太子。
趙飛燕姐妹非常奢侈，整天陪著漢成帝飲酒玩樂，荒淫無度。綏和二年（公元前7年），漢成帝在趙合德居住的未央宮過夜，第二天早上忽然中風，暴斃而亡，享年46歲。漢成帝死後，朝野震動，大臣們紛紛聲討趙氏姐妹是禍水。趙合德見狀，畏罪自殺。
隨後，太子劉欣即位，是為漢哀帝。漢哀帝感念趙飛燕當初的擁立之功，依禮法尊趙飛燕為皇太后，封她的弟弟趙欽為新成侯、侄兒趙訢襲爵為成陽侯，趙氏一門兩侯，地位顯赫。
然而 6年以後（公元前1年），漢哀帝駕崩，以太皇太后王政君為首的王氏外戚崛起。趙飛燕素來與王政君不和，王氏外戚掌權後，指責趙飛燕殺害漢成帝的皇子，“殘滅繼嗣以危宗廟，悖天犯祖，無為天下母之義”，將她貶為庶人，讓她去看守漢成帝的陵園。當天，趙飛燕便自殺了。
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