近年來，腸道微生物研究火熱，人們逐漸意識到腸道中這些小小房客對身體健康的重要性，隨之而來的就是大批以健康為名的
益生菌產品。根據數據統計，美國有390萬成年人服用益生菌或者相關補充劑，而且高達60%的醫療服務從業者曾經給患者開出益生菌處方[1]。這使得益生菌成了最常用的膳食補充劑之一[2]。
除了藥片，還有好多含益生菌的食品~
在各路研究中，益生菌可能能夠減輕胃腸道症狀、增強免疫力、預防傳染病、保護心血管等等[3]。也有研究者認為，益生菌可以用於抗生素治療後的腸道菌群重建，預防抗生素腹瀉[4]。
但是益生菌真的如看起來的這樣好嗎？
本週，《細胞》雜誌以封面文章的形式，同時發表了來自Weizman科學研究所同個團隊的兩項背靠背研究，研究者們發現常用補充劑中的益生菌在人體腸道內定殖具有非常大的個體化差異[5]，而且抗生素治療後使用益生菌還會阻礙腸道微生物組的恢復[6]！
我們都知道，腸道菌群紊亂是個大問題，可能關聯到肥胖、感染、自身免疫疾病等慢性疾病。這也就意味著，我們吃下去的益生菌首先不一定能夠安穩地住下來，其次住下來了還有可能擾亂原有的腸道微生物組成，反而不“益生”了！
通訊作者從左至右，Eran Segal、Eran Elinav、Zamir Halpern
這兩位Eran真是學術上的好夥伴，攜手發了好多研究了~
要先明確一個問題，我們服用益生菌，自然是因為它們“益生”——它們在腸道內的活動是對健康有益的，那麼有效的前提就是，它們能夠安穩地在腸道內居住下來。
這怎麼判斷？腸道又不給細菌們發居住證。既往的研究一般都是通過分析糞便菌群組成來代表腸道菌，但是這也很微妙，有些研究結果開始相互打臉，一些說益生菌能夠影響糞便微生物組[7]，一些又說二者各不相干[8]。
追根究底，糞便菌群能夠代表腸道菌群組成嗎？科學家說，恐怕不能。在第一項研究中，研究者對小鼠和人體消化道的多個部分進行了取樣分析，發現各部分菌群組成，不管是種類還是丰度，都和糞便中的差異甚大！那麼此前的一些基於糞便菌群的研究，可能要再商榷一下了。
消化道各個部分腸道菌差異巨大，更不能簡單地用糞菌代表
為了規避這個問題，研究者們採取了
內窺鏡取樣的方式進行了後面的試驗。15名受試者被分成兩組，一組服用益生菌補充劑，對照組則服用纖維素補充劑，在4周的試驗前後分別測量腸道多點的微生物組成，期間也取樣測量糞便菌群。受試者服用的補充劑中含有4大常見益生菌屬的11個菌種，包括嗜酸乳桿菌、乾酪乳桿菌和一個亞種、植物乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、長雙歧桿菌和一個亞種、兩岐雙歧桿菌、短雙歧桿菌、乳酸乳球菌和嗜熱鏈球菌。（愛喝酸奶的你，有沒有覺得很熟悉~）
這些益生菌倒不是假的，它們順利經過消化道的各種洗禮，大多數菌菌也都還活著，而且受試者的糞便分析也顯示，部分益生菌的丰度增加了。但是問題在於，當研究者開始分析來自內窺鏡的樣本，結果顯示，部分受試者消化道黏膜和腔內的菌群組成居然沒有顯著變化！
也就是說，這些益生菌根本就是在人體內旅了個遊就走了，完全沒有住下來的意思啊！
再橫向對比一下，各個受試者之間益生菌定殖情況居然差異賊大，有的人對外來菌菌接受程度頗高，腸道菌近似重組；那麼就有人好像油鹽不進，任這些益生菌再怎麼好，根本不吃任何套路，從哪來回哪去吧~
益生菌是否能夠定殖，也是很看人的
研究者分析了受試者的微生物組和腸道基因表達譜，發現“外來的和尚”到底能不能念上經，還是取決於“地頭蛇”——原有腸道菌組成和宿主的免疫系統 。如果想要益生菌順利定殖，或許還需要個性化定製補充劑才能萬無一失。
當然，還有個情況能夠讓菌菌們順利入住，那就是原住民都不在了的時候。這種情況也並不少見，當我們因病需要使用抗生素，好菌病菌就會被“一視同仁”地幹掉，造成體內菌群平衡失調。
抗生素會帶來很多的不良反應，其中5%-35%的患者會出現“抗生素相關腹瀉（AAD）[9]。2012年，JAMA曾經發表過一篇論文，發現一萬兩千名受試者中，同時服用益生菌的人，發生抗生素相關腹瀉（AAD）的風險要低42%，支持了用益生菌協助抗生素治療後的菌群重建[10]。
但是我們必須注意的一點是，益生菌一般是作為食品的一部分或者是膳食補充劑出現的，那麼關於它使用中的一些不良反應的信息很可能是不完整的[11]。第二項研究中，研究者就發現，用益生菌幫助腸道菌群重建，可能適得其反。
商家真是啥都敢吹。話說要是益生菌能讓小孩不哭，建議所有公共交通設施都常備……
21名受試者經過了一週口服環丙沙星+甲硝唑的抗生素治療，然後被分為三組，第一組7人，什麼都不做等待自然恢復；第二組6人，給他們進行自體糞菌移植；第三組8人，服用了與上一項試驗相同的益生菌補充劑，試驗期4周。
顯而易見的是，使用了抗生素之後，受試者們的腸道菌平衡受到了很大的破壞，與基線對比，微生物多樣性相差三倍以上。然而出乎意料，補充益生菌並沒有像大家想的那樣有助於腸道菌重建！
從數據上來看，接受糞菌移植的受試者恢復得是最快最好的，幾乎只用了一天時間，腸道菌群就和原來的相差無幾；自然恢復組達到這個水平用了21天；而服用了益生菌的受試者，直到試驗結束的第28天，腸道菌還是沒有恢復，甚至在又過了5個月之後，還是存在生態失調！
可見服用益生菌，腸道菌遲遲不能恢復原有水平
研究者進行了進一步分析，發現益生菌的存在影響了整個消化道的基因表達和功能。有趣的是，益生菌的存在居然導致某些炎症介質和抗微生物肽轉錄水平升高了，這可能耽誤了“土著”微生物的再次入住。相關的機制也在小鼠和體外實驗中得到了驗證。
總的來說，這兩項研究證實，益生菌並不是一種我們想象種的那樣“無害”、“每個人都能受益”的萬金油。仔細想想也是正常的，任何人這麼不一樣，怎麼可能存在一種所有人用了都說好的東西呢（除了毛爺爺）。
而且要注意的是，這兩項研究中的受試者都是健康的成年人，而益生菌的使用對象可能有更多條件極端的人群，比如病人、免疫力低下的老年人和腸道菌群尚未穩定的嬰幼兒。
研究者提示，益生菌還是能夠令我們獲得健康收益的，只是可能益生菌干預也需要個性化一下了。
酸奶養樂多，衝著好喝還是要喝的，靠這個保持健康就算了~
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[1]Draper K.Ley C.Parsonnet J.Probiotic guidelines and physician practice: a cross-sectional survey and overview of the literature.Benef. Microbes. 2017; 8: 507-519
[2]Clarke T.C.Black L.I.Stussman B.J.Barnes P.M.Nahin R.L.Trends in the use of complementary health approaches among adults: United States, 2002-2012.Natl. Health Stat. Rep. 2015; 79: 1-16
[3]Rondanelli M.Faliva M.A.Perna S.Giacosa A.Peroni G.Castellazzi A.M.Using probiotics in clinical practice: Where are we now? A review of existing meta-analyses.Gut Microbes. 2017; 8: 521-543
[4]https://www.health.harvard.edu/blog/probiotics-may-help-prevent-diarrhea-due-to-antibiotic-use-201205094664
[5]Niv Zmora, Gili Zilberman-Schapira, Jotham Suez, Uria Mor, Mally Dori-Bachash, Stavros Bashiardes, Eran Kotler, Maya Zur, Dana Regev-Lehavi, Rotem Ben-Zeev Brik, Sara Federici, Yotam Cohen, Raquel Linevsky, Daphna Rothschild, Andreas E. Moor, Shani Ben-Moshe, Alon Harmelin, Shalev Itzkovitz, Nitsan Maharshak, Oren Shibolet, Hagit Shapiro, Meirav Pevsner-Fischer, Itai Sharon, Zamir Halpern, Eran Segal, Eran Elinav. Personalized Gut Mucosal Colonization Resistance to Empiric Probiotics Is Associated with Unique Host and Microbiome Features. Cell, 2018; 174 (6): 1388 DOI: 10.1016/j.cell.2018.08.041
[6]Jotham Suez, Niv Zmora, Gili Zilberman-Schapira, Uria Mor, Mally Dori-Bachash, Stavros Bashiardes, Maya Zur, Dana Regev-Lehavi, Rotem Ben-Zeev Brik, Sara Federici, Max Horn, Yotam Cohen, Andreas E. Moor, David Zeevi, Tal Korem, Eran Kotler, Alon Harmelin, Shalev Itzkovitz, Nitsan Maharshak, Oren Shibolet, Meirav Pevsner-Fischer, Hagit Shapiro, Itai Sharon, Zamir Halpern, Eran Segal, Eran Elinav. Post-Antibiotic Gut Mucosal Microbiome Reconstitution Is Impaired by Probiotics and Improved by Autologous FMT. Cell, 2018; 174 (6): 1406 DOI: 10.1016/j.cell.2018.08.047
[7]Ferrario C.Taverniti V.Milani C.Fiore W.Laureati M.De Noni I.Stuknyte M.Chouaia B.Riso P.Guglielmetti S.Modulation of fecal Clostridiales bacteria and butyrate by probiotic intervention with Lactobacillus paracasei DG varies among healthy adults.J. Nutr. 2014; 144: 1787-1796
[8]Kristensen N.B.Bryrup T.Allin K.H.Nielsen T.Hansen T.H.Pedersen O.Alterations in fecal microbiota composition by probiotic supplementation in healthy adults: a systematic review of randomized controlled trials.Genome Med. 2016; 8: 52
[9]Wiström J.Norrby S.R.Myhre E.B.Eriksson S.Granström G.Lagergren L.Englund G.Nord C.E.Svenungsson B.Frequency of antibiotic-associated diarrhoea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study.J. Antimicrob. Chemother. 2001; 47: 43-50
[10]Hempel S, Newberry S J, Maher A R, et al. Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis[J]. Jama, 2012, 307(18): 1959-1969.
[11]Bafeta A.Koh M.Riveros C.Ravaud P.Harms Reporting in Randomized Controlled Trials of Interventions Aimed at Modifying Microbiota: A Systematic Review.Ann. Intern. Med. 2018; (Published online July 17, 2018)
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本文作者 | 代絲雨
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