編譯：虛懷若谷
2018年6月14日-17日，第23屆EHA會議於瑞典-斯德哥爾摩隆重召開，血液領域的重磅研究悉數亮相。
其中，劉芳教授團隊的研究成為中國被選為“Oral”併入圍“Presidential Symposium”的重磅研究，也是全球首次應用CLL1-CD33雙靶點複合CAR-T（cCAR-T）治療復發/難治AML患者，該研究引起了大會的高度關注。
成都總醫院的劉芳教授對該研究進行了現場解讀。
劉芳教授現場報告
劉芳教授現場點評
CAR-T療法是一項新型的免疫治療技術，目前在淋系白血病、淋巴瘤以及多發性骨髓瘤中應用較為成熟，但在髓系白血病中尚缺乏有效的持久靶點。
本研究全球首次應用了雙靶點CAR-T來治療AML患者，分別包括臨床前研究和I期臨床試驗兩部分。
臨床前研究：
通過設計CLL1-CD33複合CAR-T，並分別作用於體外培養的細胞系及小鼠模型（動物實驗），證實了CLL1-CD33複合CAR-T可有效殺傷AML細胞。
I期臨床試驗：
納入1例復發/難治AML患者。該患者經過4週期化療均未達緩解，骨髓中原始細胞比例>20%。然而，經過CLL1-CD33複合CAR-T治療後，該患者達到了微小殘留病灶（MRD）陰性。隨後序貫異基因造血幹細胞移植（Allo-HSCT），目前隨訪3個月，MRD仍為陰性。
總體而言，該研究具有兩大亮點：
①在疾病方面具有突破性，因為目前將CAR-T應用於AML治療的研究比較有限，並且療效通常不理想；
②在靶點上具有創新性，雙靶點複合CAR-T的構建難度大，目前報道較少。
豆媽點評：本研究的亮點除了文中提到的兩個，還有一個重要亮點，那就是那就是我們的靶點是Pro. Ma的國際專利Car, 是世界上獨一無二的產品。
接下來，我們亟待開展的工作是納入更多的復發/難治AML患者進行臨床試驗，以驗證CLL1-CD33複合CAR-T在AML治療中的有效性及持久性。
劉芳教授現場報告
全球首次應用CLL1-CD33雙靶點複合CAR-T（cCAR-T）治療復發/難治AML（ABS：S149）
背景
抗CD19的CAR-T細胞療法已被證實在B細胞急淋（B-ALL）以及淋巴瘤的治療中具有顯著療效，並且已得到FDA的批准認可。由於AML的異質性極高，以致於單靶點CAR-T的殺傷作用幾乎可被抵消，從而導致疾病復發。
CLL1在白血病幹細胞（LSCs）中存在表達，與AML患者的疾病進展及復發具有相關性；而CD33則是髓系細胞重要的表面抗原之一，在絕大部分AML患者中存在表達。該研究旨在探討CLL1-CD33雙靶點複合CAR-T在復發/難治AML治療中的作用。
目的
該研究是全球首次將CLL1-CD33雙靶點複合CAR-T應用於復發/難治-AML患者，以避免產生抗原逃逸。
方法
通過P2A序列將抗CLL1及抗CD33的CAR-T進行連接，進而形成CLL1-CD33雙靶點複合CAR-T，之後將具有抗白血病效應的CLL1-CD33複合CAR-T在體外分別作用於多種AML細胞系、AML患者的原代細胞以及表達CLL1或CD33的Jurkat細胞。並且，採用CLL1-CD33複合CAR-T作用於注射過REH細胞（表達CLL1或CD33）及AML細胞系U937細胞的小鼠模型。
結果
研究結果顯示，CLL1-CD33複合CAR-T可同時靶向CLL1及CD33兩種抗原，產生強大的抗AML活性。無論對體外培養的Jurkat細胞系或注射有REH細胞的小鼠模型，均可明顯殺傷及消滅表達CLL1或CD33的REH細胞。 此外，相較於對照組小鼠而言，採用CLL1-CD33複合CAR-T治療的小鼠生存期明顯延長。
CLL1-CD33複合CAR-T也顯示出對AML-U937細胞系的強大殺傷作用。 該研究表明，CLL-CD33複合CAR-T對於AML病灶及白血病幹細胞（LSCs）均有療效，其預防AML復發的機制可能與避免抗原逃逸有關。
值得注意的是，該研究將CLL1-CD33複合CAR-T首次應用於人類。I期臨床試驗結果顯示，CLL-CD33複合CAR-T在AML患者中安全性及耐受性良好，並且可使AML患者達到完全緩解（CR）。
結論
該研究顯示，CLL1-CD33複合CAR-T是一種對AML患者極具前景的免疫治療方法。
人類首次應用的結果表明，CLL1-CD33複合CAR-T可有效治療AML患者，使其達完全緩解（CR），且安全性和耐受性良好。這意味著CLL1-CD33複合CAR-T在將來可能作為復發/難治AML的獨立治療手段，或者應用於異基因造血幹細胞移植（Allo-HSCT）前的橋接治療。
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劉芳，醫學博士，畢業於北京大學醫學部，是師從於亞洲骨髓移植之父陸道培院士的博士研究生，曾於美國內華達癌症研究所做博士後研究。
從事血液學基礎及臨床研究二十年餘，現任成都軍區總醫院造血幹細胞移植中心主任。
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