免疫治療時代，終於迎來了滿足免疫治療需求的液體活檢技術。
昨天，由加州大學戴維斯分校綜合癌症中心David R. Gandara，和基因泰克公司David S. Shames領銜的聯合研究團隊，在著名期刊Nature Medicine發表重要研究成果[1]。
論文首頁
基於Foundation Medicine, Inc（FMI）的液體活檢技術，他們首次證實血漿中腫瘤突變負荷（bTMB）可準確重複測量，並且與免疫檢查點抑制劑療效相關。證實了血漿TMB對免疫治療藥物療效預測的有效性。
為免疫治療療效的預測，提供了一種更小侵入性，更好重複性的替代檢測方案。這意味著，接受免疫治療的癌症患者，在不久的將來，有望得到更便捷、更準確的預測療效的方法。
在介紹什麼是腫瘤突變負荷（bTMB），以及它為什麼能預測免疫治療療效之前，我們有必要回顧一下TMB這個“程咬金”是如何殺出來的。
自2014年免疫檢查點抑制劑療法獲得FDA批准以來，癌症治療領域發生了翻天覆地的變化。
不過呢，究竟哪些癌症患者適合接受免疫檢查點抑制劑就變成了一個問題。在一開始的時候，科學家和醫生是用腫瘤組織細胞PD-L1表達水平來預測的。但是，科學家很快就發現一個問題：PD-L1表達水平也不能解釋所有的問題[2]。
例如在2016年，施貴寶（BMS）宣佈其PD-1抗體Opdivo在非小細胞肺癌III期臨床Checkmate-026中沒有抵達主要臨床終點[3]。在這個研究中，研究人員發現，對於那些PD-L1≥5%，且未經治療的晚期肺癌患者，Opdivo未能比標準化療延長無進展生存期。
此消息一出，BMS市值下跌240億美元，遂有人戲稱“這不像是Checkmate-026失敗了，而是26個Checkmate試驗失敗了”。
按照之前對免疫檢查點抑制劑的理解，PD-L1≥5%療效還不好，這是難以置信的。
不過它確實發生了，事實就擺在那裡。但是研究人員認為，Checkmate-026失敗的鍋，不能讓Opdivo背，背後肯定有其他原因。
於是他們又回過頭去分析試驗數據，發現對於那些TMB水平高的患者，用Opdivo進行治療後，腫瘤緩解和生存獲益的結果都顯著優於化療[4]。
這就不得了了，PD-L1表達水平搞不定的事情，竟然被名不見經傳的TMB搞定了。研究人員很快將目光轉向TMB。
也正是這個研究，開啟了TMB在肺癌免疫治療療效預測領域的應用。
TMB是個啥呢？前面已經介紹過，它的中文名字叫腫瘤突變負荷，它代表的含義是：每百萬鹼基中被檢測出的基因點突變和插入缺失突變個數（想想你經常會看到TMB＞10 mut/Mb之類的表述）。
這個概念誕生的邏輯是這樣的：免疫治療之所以能發揮良好的抗癌效果，主要依賴於免疫細胞對癌細胞特異性抗原的識別；因此，從理論上講，那些攜帶基因突變越多的癌症患者（TMB會比較高），癌細胞產生的新抗原越多，被免疫細胞識別的可能性更高。也就是說，TMB越高，患者或許從免疫治療中獲益越多。
雖然Checkmate-026這個研究有一些暗示，但是TMB真的有用嗎？如果有用，中間那條線又是多少呢？
這個問題必須得搞明白。
於是，BMS又藉助FMI的伴隨診斷產品FoundationOne CDx，開展了兩個非小細胞肺癌一線治療臨床研究：CheckMate227和CheckMate568。
我們先來看看CheckMate227。在這個研究裡，研究人員發現：在TMB≥10 mut/Mb的晚期非小細胞肺癌患者中，與鉑類雙聯化療相比，Opdivo加低劑量Yervoy治療明顯延長了1年的無進展生存率（42.6% vs 13.2%），竟翻了3倍多；無進展生存期也顯著延長（7.2月 vs 5.4月）[5]。
這個研究結果就厲害了。這可是在全球範圍內首次在III期臨床試驗中證實：無論PD-L1表達水平如何，只要非小細胞肺癌患者的TMB高，聯合免疫治療都能夠給他們帶來無進展生存期顯著獲益。
與此同時，CheckMate568也表明，在接受opdivo聯合Yervoy治療的非小細胞肺癌患者，TMB≥10 mut/Mb的患者中位無進展生存期幾乎是TMB＜10 mut/Mb患者的3倍（7.1月 vs 2.6月），無論PD-L1表達水平如何。
CheckMate227和CheckMate568的臨床數據
這兩個研究奠定了TMB在預測免疫治療效果中的地位。去年年底，約翰·霍普金斯大學的Elizabeth Marion Jaffee教授在分析了多個臨床研究數據之後，得出結論：TMB與免疫檢查點抑制劑治療的響應率之間有顯著的正相關關係[6]。
同樣在去年年底，FoundationOne CDx成了FDA批准的首個泛瘤種伴隨診斷產品，包括324個基因，以及兩個可以預測免疫檢查點抑制劑療效的分子標記MSI和TMB。
如前文所言，TMB雖好，但是目前主要還是基於腫瘤組織的一種檢測方式。然而，有很多患者沒有足夠的腫瘤組織可供使用，甚至有些患者還不適合做組織活檢，在非小細胞肺癌裡面就有近30%的患者是這樣的狀況[7，8]。
因此，患者對開發一種基於血液的無創免疫檢查點抑制劑治療療效預測的方法，有迫切的需求。
TMB與免疫檢查點抑制劑治療的響應率之間的關係
為了解決上面那個臨床的需求，基因泰克的David S. Shames與加州大學戴維斯分校綜合癌症中心的David R. Gandara，以及FMI的科學家們可費力不少心思。他們先開發了一套在血液中檢測TMB的技術方案，我們姑且叫它bTMB，其實它使用的技術跟FoundationOne Liquid類似。
緊接著，他們找到了兩個PD-L1抑制劑Tecentriq治療非小細胞肺癌的臨床研究，代號分別為：POPLAR（NCT01903993）和OAK（NCT02008227）。這兩個臨床研究收集了足夠的患者血液樣本，足夠科學家們做回顧性的臨床研究了。
為了保險起見，研究人員先對兩個臨床隊列的bTMB與tTMB（組織樣本的TMB）做了比較，確定了在整體上tTMB與bTMB確實是呈現正相關的關係。有了這個數據，後面的研究就可以放心開展了。
本研究流程
經過一些列複雜的運算分析，研究人員最終選擇了bTMB≥16 mut/Mb作為POPLAR隊列的閾值，繼續在OAK隊列中進行驗證。
這個閾值果然沒有讓研究人員失望。
在OAK隊列的bTMB≥16 mut/Mb的人群中，接受Tecentriq免疫治療的患者的中位總生存期是13.5個月，接受多西他賽治療的患者的中位總生存期是6.8個月，翻了一番！
這個結果表明bTMB確實能夠作為Tecentriq免疫治療的潛在非侵入性生物標誌。
深入分析發現，與之前CheckMate227和CheckMate568類似，bTMB對PD-L1抗體療效的預測與PD-L1的高表達也是獨立的。
總的來說，這個研究表明，通過檢測bTMB可以很好的預測患者能否從PD-L1抗體治療中獲益。為後續的臨床研究做好了鋪墊。
“這是肺癌免疫治療最激動人心的時刻。僅通過血液檢查就可以識別最有可能受益的患者，對於醫生和患者來說都是一個巨大的利好。”第一作者兼通訊作者David Gandara表示，“這個研究成果是我們的新技術走向臨床的第一步。”
今年6月份和7月份Opdivo和Keytruda先後獲國家食藥監總局批准，在中國獲批上市銷售。所以2018年也被譽為我國的免疫治療元年。
可喜的是，在Opdivo和Keytruda獲批前一個月，迪安診斷成為FMI在中國的合作伙伴，通過技術許可和合作，中國患者也將能獲得FoundationOne CDx的檢測服務。希望這些新的藥物和技術能給中國癌症患者帶來更好的治療效果。
免疫治療和基因檢測的知識，盡在Medical Trend。
[1]. David R. Gandara, et al. Blood-based tumor mutational burden as a predictor of clinical benefit in non-small-cell lung cancer patients treated with atezolizumab[J]. Nature Medicine, 2018.
[2]. Reck M, Rodriguezabreu D, Robinson A G, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2016, 375(19): 1823-1833.
[3]. http://www.ascopost.com/News/43820
[4]. Carbone D P, Reck M, Pazares L, et al. First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non–Small-Cell Lung Cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2017, 376(25): 2415-2426.
[5]. Hellmann M D, Ciuleanu T, Pluzanski A, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden[J]. The New England Journal of Medicine, 2018, 378(22): 2093-2104.
[6]. Yarchoan M, Hopkins A, Jaffee E M, et al. Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition[J]. The New England Journal of Medicine, 2017, 377(25): 2500-2501.
[7]. Lim C, Tsao M S, Le L W, et al. Biomarker testing and time to treatment decision in patients with advanced nonsmall-cell lung cancer[J]. Annals of Oncology, 2015, 26(7): 1415-1421.
[8]. Tischer B, Kim E S, Peters M J, et al. P3.02b-023 Physician Patterns of Care in Patients with EGFR Mutation+ NSCLC: An International Survey into Testing and Treatment Choice: Topic: EGFR Biomarkers[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2017, 12(1).
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本文作者 | BioTalker & 低溫藝術生
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