財視傳媒注：什麼叫效價不合格？為什麼無法在批簽發時，對報批的疫苗逐批進行有效性檢驗，卻只進行5％到10％的抽檢？百白破的困境是什麼？該如何打破？這些都是疫苗事件過去後，你需要了解的疑團。（編輯汪燕）
來源：中國新聞週刊（ID：chinanewsweekly）
疫苗事件發酵至今，已過去了十多天。
最新的調查結果顯示，長春長生生物科技有限責任公司（以下簡稱“長春長生”）在生產人用凍幹狂犬病疫苗（以下簡稱狂苗）過程中，存在嚴重違反國家藥品標準和藥品生產質量管理規範、擅自變更生產工藝、編造生產和檢驗記錄、銷燬證據等違法行為，性質惡劣，涉嫌犯罪。
7月29日，長春新區公安分局以涉嫌生產、銷售劣藥罪，對長春長生生物科技有限責任公司董事長等18名犯罪嫌疑人，向檢察機關提請批准逮捕。
在長春長生狂犬病疫苗一事踢爆之後，為此事“加了一把火”的，是百白破疫苗事件。
在長春長生因“狂犬病疫苗生產記錄造假”事件被收回藥品GMP證書的4天后，7月20日，吉林省食藥監局在其官網公佈了處罰決定書，長春長生因2017年10月27日被調查的“百白破疫苗效價不合格”事件，被罰款344萬餘元。
7月31日，國家藥監局公佈了與長春長生同時被查出百白破疫苗效價不合格的武漢生物所的相關情況。據檢查與分析，武漢生物該批次疫苗效價不合格的主要原因，是分裝設備短時間故障，導致待分裝產品混懸液不均勻，屬於偶發。
目前，官方尚未公佈長春長生這批百白破疫苗效價不合格的進一步證據和原因。
||5％到10％的抽檢率
2017年11月3日，國家食品藥品監督管理總局在其網站上發佈消息稱，近日接到中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱中檢院）報告，在藥品抽樣檢驗中檢出長春長生生產的批號為201605014-01、武漢生物製品研究所有限責任公司（以下簡稱“武漢生物所”）生產的批號為201607050-2的百白破疫苗效價指標不符合標準規定。
長春長生生產的該批次疫苗共計252600支，銷往山東省疾病預防控制中心；武漢所生產該批次疫苗共計400520支，銷往重慶市疾病預防控制中心190520支，銷往河北省疾病預防控制中心210000支。
今年5月，媒體採訪中檢院時得知，2017年百白破疫苗納入國家藥品抽驗計劃，在疾控機構、生產企業共抽取4個批次產品，其中武漢生物公司3個批次，長春長生1個批次，被發現效價不合格的2個批次就在其中。
什麼叫效價不合格？這是輿論發出的第一個疑問。
根據中國原國家食品藥品監督管理局在2004年7月13日發佈的《生物製品批簽發管理辦法》（局令第11號），生物製品批簽發（以下簡稱批簽發），是指國家對疫苗類製品、血液製品、用於血源篩查的體外生物診斷試劑，以及國家食品藥品監督管理局規定的其他生物製品，每批製品出廠上市或者進口時進行強制性檢驗、審核的制度。檢驗不合格或者審核不被批准者，不得上市或者進口。
按照規定，疫苗生產企業必須對每一批上市疫苗的安全性、有效性等進行全部項目的檢驗，自檢合格後報中檢院簽發上市。
而中檢院的檢驗則會有側重點。中國醫療自媒體聯盟成員、疫苗專家陶黎納向《中國新聞週刊》舉例解釋說，假如一家疫苗生產企業每年會報20批次的疫苗給中檢院，申請簽發上市，那麼在安全性指標檢驗時，這20批次、所有種類的疫苗都會被逐批抽樣檢驗。
而在有效性檢測上，按照抽檢5％到10％的國際慣例，該企業一年報批的20批次疫苗，可能只會被抽到一到兩批進行有效性檢測。
有效性檢測，測試的就是上文提到的效價，即疫苗對人體保護力大小的指標。效價不合格，意味著疫苗免疫效果全面或部分失效。接種後，疫苗無法對人體產生保護力，或者保護力不足。
國家食品藥品監管總局也在2017年公佈這一調查結果時說，這兩批次百白破疫苗效價指標不合格，可能影響免疫保護效果，但是對人體安全性沒有影響。
據查，長春長生和武漢所這兩批效價不合格的百白破疫苗，安全性指標符合標準，效價有效性指標不在中檢院批簽發時的抽樣檢驗範圍內。
公眾的另一個疑問因此產生：為什麼無法在批簽發時，對報批的疫苗逐批進行有效性檢驗，卻只進行5％到10％的抽檢？
據瞭解，當前中國共有45家獲批生產疫苗的企業。根據中檢院在今年4月發佈的《2017年生物製品批簽發年報》，2017年，申請簽發的疫苗有50個品種，共計4404批，其中4388批（約計7.12億人份）符合規定，16 批（約計80.68萬人份）不符合規定；申請簽發的血液製品有12個品種，共計4388批，其中4387批（約計0.71億瓶）符合規定，1批（1萬瓶）不符合規定；申請簽發的血篩試劑有9個品種，共計944批（約計9.35億人份），均符合規定。
7.12人億份的疫苗批簽發量，是一個巨大的數字。中國除了中檢院，另外授權了北京、吉林、上海、湖北、廣東、四川、甘肅等省（市）級藥品檢驗機構承擔生物製品批簽發工作。不過，根據翻閱已有公開信息，這七個省（市）級藥品檢驗機構，極少承擔疫苗批簽發工作，更多的是進行人血白蛋白的批簽發工作。包括狂苗、百白破疫苗在內的疫苗批簽發工作，都還是由中檢院為主進行。這兩批被發現效價不合格的百白破疫苗，也是由中檢院在2016年10月下旬進行的批簽發。
如此大規模的批簽發申請，再加上對疫苗有效性檢測耗時太長，而疫苗的有效期有一定的時間限制，因此國際普遍採取抽檢的方式，國際發達國家的做法是，用資料審核替代檢測。
中國生物製品檢定研究院首席科學家王軍志在接受媒體採訪時也表達了類似的意思：“全部檢完，疫苗早過期了。”
一名在疫苗行業從業五年的業內人士告訴《中國新聞週刊》，安全性的檢測項目比較固定，可以較快完成。而有效性的檢測，“建立在無數的小白鼠的犧牲之上”。該人士以出事的狂苗舉例，有效性檢驗需要用廠家送檢的疫苗給小白鼠進行接種，再拿狂犬病病毒攻擊小白鼠，觀察它是否能存活。
中檢院百白破疫苗與毒素室副主任馬霄曾在接受媒體採訪時說，為保證按最嚴格的標準進行疫苗有效性評價，模擬感染採用的病原體感染量通常遠高於實際生活中人們所能接觸的病原體感染量，最終以量化指標確定疫苗免疫效果。
不同疫苗的有效性檢驗所需時間不同，據媒體報道，平均來說，檢驗時間需要六到八週，且有多名實驗員同時進行。
陶黎納告訴《中國新聞週刊》，因為有效性檢驗程序複雜、週期長，且現有的人力物力不一定能保證全部抽檢的檢測要求，屆時會使得市場的供應週期也變長，極有可能造成斷貨。
而根據2004年審議通過的《生物製品批簽發管理辦法》，承擔批簽發檢驗或者審核的藥品檢驗機構受理批簽發申請後，疫苗類製品應當在55日內完成。
因此，中國遵循國際慣例，在有效性檢驗時，抽檢5％到10％。
今年年初，中國施行新修訂的《生物製品批簽發管理辦法》，將疫苗類製品的批簽發時間延長到了60天。並規定，對於新申請批簽發的、生產場地或工藝變更了的、連續兩年未申請批簽發的，以及因違反相關法律法規被責令停產後經批准恢復生產的，相關部門要對其至少連續生產的三批產品進行全部項目檢驗，即安全性和有效性等均進行檢驗。合格後，方可對後續的批次，進行有效性的部分檢測。
兩名接受《中國新聞週刊》採訪的行業專家均指出，正是因為有效性檢測的客觀限制，因此中國採取了“飛行檢查”，即食品藥品監管部門針對行政相對人開展的不預先告知的監督檢查，具有突擊性、獨立性和高效性。
就疫苗這一行業來說，國家藥品監管部門會按照藥品GMP要求（藥品生產質量管理規範）、中國藥典要求、註冊標準要求，對疫苗生產質量控制進行全覆蓋跟蹤檢查，另外就是根據批簽發、國家抽驗、不良反應監測等收集到的風險信號開展飛行檢查。根據檢查發現的缺陷，監管部門對企業採取要求整改、發警告信、暫停批簽發、召回相關產品或停產等措施。
被通報的這兩批百白破疫苗，就是在這樣的檢查中被發現效價不合格。
2017年10月29日，國家食品藥品監管總局向有關省市發出通知，責令企業查明流向，流入地立即停止使用不合格產品，並要求疫苗生產企業報告2批次不合格疫苗出廠檢驗結果，對留樣重新檢驗，查找效價不合格原因，且派出調查組對兩個企業開展調查，並進行現場生產體系合規性檢查；另外還抽取了兩家企業生產的、所有在有效期內的百白破疫苗樣品進行檢驗。
264天后，吉林省食藥監局公佈對長春長生的處罰決定書。根據相關法律法規，長春長生的“吸附無細胞百白破聯合疫苗”（批號：201605014-01）按劣藥論處，主管部門將沒收這批疫苗的違法所得，並處以違法生產藥品貨值金額三倍的罰款。
具體來說，該批藥品生產數量共253338支，由吉林省藥品檢驗所抽樣552支，銷售到山東省疾病預防控制中心252600支，現庫存186支，銷售價格是3.40元／支，該批藥品的違法所得共858840元，貨值金額共861349.2元。按照貨值金額的三倍進行罰款，最終，罰沒款總計3442887.6元。
前述接受《中國新聞週刊》採訪的不具名業內人士說，很可能是因為狂犬病疫苗一事發酵，才使得吉林省食藥監局對長春長生百白破疫苗加速出臺了處理結果。
武漢市食藥監局對武漢生物所的行政處罰，出臺得更早一些。今年5月29日，武漢市食藥監局對武漢生物所處以沒收違法所得、罰款。罰沒款的金額並未對外披露，行政處罰決定書也未公開。
不過，根據國家藥監局新聞發言人介紹，原國家食品藥品監督管理總局已經對武漢生物所派出檢查組進行全面現場檢查，並會同原國家衛生計生委部署做好不合格百白破疫苗處置工作，湖北省食品藥品監督管理局進駐武漢生物，企業及時封存和召回不合格疫苗。
2018年5月4日，武漢所召回的全部未使用疫苗，在武漢市食品藥品監督管理局的監督下進行了銷燬。
中檢院對企業有效期內的其他批次百白破疫苗進行抽樣檢驗，檢驗結果符合規定。在隨後批簽發工作中，對企業連續生產的30批百白破疫苗效價進行檢測，結果全部符合規定。2018年3月，原國家食品藥品監督管理總局再次派出檢查組，對武漢生物百白破疫苗整改情況進行檢查，企業已經完成整改，符合藥品生產質量管理規範。
與此同時，長春長生的百白破疫苗生產車間已經停產。
7月24日，國家藥監局官網發佈消息稱，將對全國疫苗生產企業全面開展飛行檢查，嚴查嚴控風險隱患；對疫苗全生命週期監管制度進行系統分析，逐一解剖問題癥結，研究完善中國疫苗管理體制。
||百白破的困境
近一週，長春長生生產的百白破疫苗流入地山東的相關地市，都發布通知，說明了疫苗流向，並準備做補種工作。
截至7月23日，山東省接種不合格百白破疫苗兒童中，已有208579人使用其他企業生產的合格百白破疫苗，完成後續相應劑次的常規接種。其他6605名兒童將根據接種間隔時間要求等相關情況，陸續開展接種。
煙臺市在通知補種工作的通知末尾說：“長春長生百白破疫苗發現問題後，企業停止生產。目前國內只有武漢生物所一家生產供應全國，產量嚴重不足，國家正在積極調度，一旦補種百白破疫苗到貨，我市將立即補種。”
如通知所言，目前，政府採購的百白破疫苗面臨著供應不足的困境。
武漢生物所隸屬於中國生物技術股份有限公司（以下簡稱中生集團）。中華人民共和國成立後，按照六大行政區規劃設置了隸屬於衛生部的北京、長春、成都、蘭州、上海、武漢六個生物製品研究所，從事生物製品研究和生產。1989年，衛生部組建成立中國生物製品總公司，對上述六個研究所實施統一管理。目前，這六個生物製品研究所已成為生物製品研究所有限責任公司，隸屬於中生集團。
過去，上海、北京等生物所均研究生產百白破疫苗。後來，因集團內部業務整合，目前，只有武漢所繼續生產百白破疫苗。
此外，還有長春長生、雲南沃森等民營公司生產百白破疫苗。前述接受《中國新聞週刊》採訪的不具名疫苗業內人士介紹，武漢生物所和長春長生的百白破疫苗所佔市場份額最大，能供應全國，且綽綽有餘。
根據中國產業研究院2015年的數據，當年百白破疫苗的市場份額中，長春長生佔27.37％，武漢所佔72.63％。
而長春長生停產的時候，同樣被發現百白破疫苗效價不合格的武漢生物所，進行了一系列的自我整改。它所面對的市場，是全國百白破的疫苗需求，以及此前接種了效價不合格疫苗所的省份的補種需求。
上述人士認為，百白破疫苗的生產週期長達數月，產量不足的困境，短期內無法緩解。
另一個引發業內關注的，是長春長生的一則通告。通告說：“公司正積極研究百白破組分疫苗。”
百白破疫苗，是針對百日咳、白喉、破傷風的疫苗。陶黎納評論此事時撰文說：“疫苗裡含有3種成分，其中白喉和破傷風成分的工藝簡單，技術成熟，我認為其有效性出問題的可能性非常小。白喉幾乎已經被消滅了，破傷風只是對於外傷者有一定的威脅，總體來說即便這兩個成分效果欠佳，也無需過於擔心患病的風險。我擔心的是百日咳。”
國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心的幾名工作人員曾聯合撰寫了《中國疫苗的技術審評體系及質量狀況分析》，發表在2014年的《中國新藥雜誌》上。文中指出了中國的吸附無細胞百白破聯合疫苗中的無細胞百日咳疫苗，是用共純化工藝，而歐盟生產的組分百日咳疫苗是用分純化工藝。
專業地說，中國無細胞百日咳疫苗是提取發酵液上清液中的所有成分，優點是抗原譜較廣，缺點是抗原含量不易確定，不利於批間一致性的質控。歐盟生產的組分百日咳疫苗，是分別提取發酵液上清液中的抗原成分，然後定量混合，優點是抗原含量可以定量，有利於批間一致性質控，缺點是抗原譜可能存在不全面。
陶黎納用炒股向《中國新聞週刊》做了比喻。歐盟的做法，就像炒股時，每一隻股的買入價是多少，會清楚明白地告知你。做效價檢測時，只需要對照各個物質是否達到了規定的質量即可。中國的做法，則像炒股中所知的大盤指數，沒有各物質清晰明確的規定質量。
因此，國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心的幾名工作人員認為，國產無細胞百日咳疫苗與歐美同類疫苗的生產工藝不同；質量標準的檢測項目、檢測方法均存在很大差異。
而即使是在歐盟，組分百日咳疫苗的各組分也不盡相同。陶黎納舉例說，不同企業可能會有兩組分、三組分、四組分的區別。但目前，並沒有實驗證明，四組分一定比兩組分的保護效果更好。“說到底，是因為我們對百日咳的免疫機制還不甚瞭解。國際社會也還在探索之中。”
一組可以與此觀點相對應的數據是，中國從2007年至今沒有白喉病例報告。但從原衛計委發佈全國法定傳染病數據中可以看出，從2016年11月份開始，百日咳發病人數逐月上漲。從2016年11月份的410例，上漲到2017年8月的1605例。
因此，在開發更好的百白破疫苗的同時，國際社會的通行方法是，現有疫苗多打幾次，鞏固效果，中國也是一樣，百白破疫苗一共會打四到五針。
陶黎納認為，中國應該從國家標準出發，對百日咳疫苗的生產工藝進行改革，以歐盟的組分代替國內的現行工藝。“從一般科學意義上來講，總歸應該要告訴我，疫苗裡面都有什麼東西，含量是多少。”
他認為，標準變化後，國內應做出的第二個改變，是對於百白破疫苗收購價的改變。
百白破疫苗是國家一類疫苗，代表了國家疾控的“公益性”，使用程序固定，使用量穩定，價格低廉，可以滿足最基本的疾病防控需求。
一篇署名為國家行政學院社會和文化教研部副教授付豐的文章指出，多年來，國家對一類苗一直沒有放開管制：絕大部分一類苗的生產由老牌國企中生集團所承擔，由省級疾控統一採購、配送，相關費用由中央財政轉移支付。
與之相關的一組市場數據是，根據前瞻產業研究院分析數據顯示，2015年，國內人用疫苗行業市場規模達到245億元，中生集團旗下六所佔據一類疫苗53.33％市場份額。
一名在疾控中心工作多年的不具名人士告訴《中國新聞週刊》，一類疫苗走政府採購渠道。但其實，清單上可選的也就幾家。
以百白破為例，政府採購價是3.4元每支。而中國曾經引進過的進口百白破疫苗，價格在200元左右，之後因銷量不佳退市。陶黎納說，如果要研究、生產組分疫苗，他預計，這類百白破疫苗的出廠成本價可能會在50元左右。
“不可否認的是，國內的市場需求有限。很多人認為，一類疫苗是免費的，百白破打免費的就可以了，為什麼要花50元去打更貴的疫苗？”
而50元的出廠價也必然與目前的市場採購價標準不符合，只能自行進入市場，極可能面臨賣不出去的風險。因此，陶黎納認為，政府採購價應相應提高，形成激勵機制，讓公司有動力研發價高但質量更好的百白破疫苗。
“採購價格低不是生產不合格疫苗的理由，但資金是技術改進的必要條件。”陶黎納說。
*文章為作者獨立觀點，不代表財視傳媒立場。
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