JEM丨浙大靳津组揭示自身免疫病新型调控分子机制

本文转自BioArt

CRL4作为泛素连接酶，可以通过结合不同的接头蛋白（称为DCAFs，DDB1-cullin 4–associated factors），这些接头蛋白可以招募底物到泛素连接酶上发挥多种生理学功能。DCAF2（又称为CDT2或DTL）是CRL4的一种底物接头蛋白。CRL4^DCAF2泛素连接酶是公认的细胞周期调节关键蛋白，在有丝分裂和S期过程中具有重要作用。CRL4^DCAF2可以促进复制起始蛋白（CDT1，SETD8）和细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂p21发生泛素化降解。但由于缺乏可行的动物模型，CRL4^DCAF2在体内尤其是免疫系统中的功能仍然未知。

2018年7月17日，浙江大学生命科学研究院靳津实验室在Journal of Experimental Medicine(JEM)发表题为CRL4^DCAF2negatively regulates IL-23 production in dendritic cells and limits the development of psoriasis的研究论文，揭示了CRL4^DCAF2在调节非经典NF-κB信号通路和自身免疫病中的重要作用和分子机制。

NEDD8靶向药物MLN4924【1】，可以使CRL（cullin-RING ligases）失活【2】，已经在各种类型的淋巴瘤和急性髓系白血病的临床试验中进行研究【3】。MLN4924处理小鼠，会增加小鼠银屑病模型的严重程度，这与树突状细胞中缺失DCAF2造成的表型一致，说明DCAF2在自身免疫病中具有重要的负调控功能。

研究进一步发现树突状细胞（DCs）中的CRL4^DCAF2调节NIK的蛋白稳定性，进而负调节IL-23的产生。CRL4^DCAF2促进NIK（NF-κB–inducing kinase）的多聚泛素化和随后的降解，有趣的是，这个过程不依赖于TRAF2或TRAF3的降解【4】。DCAF2的缺失可以促进NIK的积累和RelB（NF-κB家族转录因子）的核转运。树突状细胞中条件性敲除DCAF2的小鼠对自身免疫性疾病的敏感性增强。

DCAF2 调节 IL-23 生产和银屑病症状的分子机制。NF-kB活性的紊乱激活常与自身免疫性疾病相关。细胞周期分子CRL4DCAF2对于树突状细胞的稳态发挥着重要的调节作用。银屑病患者中，低表达的DCAF2通过活化非经典NF-kB，促进IL-23的异常表达。

总的来说，该研究表明，细胞周期分子CRL4^DCAF2对于控制NIK的稳定性至关重要，并阐明了一个控制炎症疾病的独特机制。

据悉，靳津课题组博士研究生生黄涛和高正君为共同一作，靳津教授为本文的通讯作者。

参考文献

1. Soucy, T. A., Smith, P. G., Milhollen, M. A., Berger, A. J., Gavin, J. M., Adhikari, S., ... & Cullis, C. A. (2009). An inhibitor of NEDD8-activating enzyme as a new approach to treat cancer. Nature, 458(7239), 732.

2. Petroski, M. D. & Deshaies, R. J. Function and regulation of cullin-RING ubiquitin ligases. Nature Rev. Mol. Cell Biol. 6, 9–20 (2005)

3. Milhollen, M. A., Traore, T., Adams-Duffy, J., Thomas, M. P., Berger, A. J., Dang, L., ... & Manfredi, M. (2010). MLN4924, a NEDD8-activating enzyme inhibitor, is active in diffuse large B-cell lymphoma models: rationale for treatment of NF-κB–dependent lymphoma. Blood, blood-2010.

4. Vallabhapurapu, S., A. Matsuzawa, W. Zhang, P.-H. Tseng, J.J. Keats, H. Wang, D.A.A. Vignali, P.L. Bergsagel, and M. Karin. 2008. Nonredundant and complementary functions of TRAF2 and TRAF3 in a ubiquitination cascade that activates NIK-dependent alternative NF-kappaB signaling. Nat. Immunol. 9:1364–1370.

-END-

关注Science公众号，后台回复【Endnote礼包】【Origin礼包】即可领取相应Endnote安装包和Origin安装包！更多精彩，点击阅读原文即可了解！

閱讀更多 Science 的文章

關鍵字: 皮肤病 大学 泛素