【病例分享】
男性，52岁，恩替卡韦4年多，服药后病毒一直＜1000，但是去年6月左右转阳性，4次方左右，肝功能正常。耐药检测如下，恩替卡韦是一个抗乙肝病毒耐药率发生非常低的核苷酸类似物，，但现实仍然发生了，一定要换药吗？下一步该如何选择抗病毒药物？
【耐药是乙肝抗病毒的主要问题】
核苷类似物长期治疗的一个主要问题是：病毒耐药。选择出耐药突变株的发生率与治疗前的HBV DNA水平，抑制病毒的速度，治疗的持续时间，之前暴露于核苷类似物治疗相关，更为重要的是：核苷类似物的耐药基因屏障。在首选的治疗慢性乙肝的核苷类似物中，恩替卡韦，TDF，TAF治疗核苷类似物未治患者时，具有极低的耐药率；对于核苷类似物经治患者，替诺福韦（TDF或者TAF）也具有极低的耐药率。耐药突变株也可导致核苷类似物药物之间的交叉耐药，从而减少未来治疗药物的选择。
【换药的原因】
该病人显然已经病毒学突破，病毒学突破（定义为初始病毒学应答后，与HBV DNA最低相比，升高>1log（10倍）），病毒学突破之后，通常伴随生化学突破，定义为：治疗期间，已经获得生化学应答后，再次出现ALT升高。耐药突变株的出现，可导致初始应答后病情反复，在一些病例可导致肝炎发作及肝脏失代偿甚至肝衰竭的发生。所以必须换药。
【恩替卡韦的耐药机制】
恩替卡韦耐药似乎通过二重机制，初始选择出拉米夫定耐药突变株M204V或者M204I，之后出现氨基酸替代rtT184，rtS202，或者rtM250。体外研究表明：184/202/250突变，对恩替卡韦敏感性的影响较小，但是这些突变中的任何一个突变，伴随M204V或者M204I出现时，则对恩替卡韦的敏感性降低10倍~250倍；当2个或者以上突变位点伴随M204V或者M204I突变同时出现时，则对恩替卡韦的敏感性下降超过>500倍。因此，尽管恩替卡韦单药治疗，对核苷类似物未治患者具有较低的耐药率（治疗5年时，大约为1%），但是，对于拉米夫定难治性患者，则具有较高的耐药率（治疗5年，大约为50%）。采用较高剂量恩替卡韦（1mg vs 0.5mg）可以降低耐药发生率，但是这种治疗方案劣于拉米夫定+阿德福韦酯或者替诺福韦酯单药治疗。据报道：在HBV/HIV合并感染的患者中，发现2例替诺福韦酯耐药（耐药位点为rtA194T），但是，在其它的研究中，还没有确定此发现。在TDF的Ⅲ期临床试验中，641例核苷类似物未治患者，接受TDF治疗8年，还没有发现TDF耐药的证据，病毒学突破的患者，多数由于依从性不佳所致。同样，在另外一项研究中，共纳入280例拉米夫定耐药的患者，单独接受TDF或者TDF+恩曲他滨治疗240周，没有发现TDF耐药情况。尽管还缺乏TAF长期治疗耐药风险的数据，但是，治疗2年的数据显示：还没有发现耐药的情况。
为了防止耐药的发生，在治疗核苷类似物未治患者中，应给予基因耐药率最低的药物，并强化患者依从性。当选择高耐药屏障药物时（恩替卡韦，TDF，或者TAF），不必初始联合治疗。已经表明：对于拉米夫定-、阿德福韦酯-、或者恩替卡韦-耐药HBV的患者，TDF单药治疗有效，可以作为首选的挽救治疗药物，尤其是既往核苷类似物治疗史不详时（表）。阿德福韦酯或者替诺福韦酯耐药HBV，可以选用恩替卡韦，尽管确定的替诺福韦酯耐药突变株极为罕见（见表）。恩替卡韦不能用于拉米夫定或者替比夫定耐药，因为后续治疗时，恩替卡韦耐药很高。
最后，本例患者最后换用替诺福韦。
表格转自《AASLD 2018乙肝指导》
致谢：病例来自扬中中医院 吴启华主任提供，文章内容部分参考
张克（解放军第421医院感染内科）翻译的AASLD 2018写成。
本文转自“老谭说肝病”，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，更多肝胆资讯，免费咨询医生，请关注“肝胆相照公益行动”微信公众号!
閱讀更多 肝膽相照 的文章
