記憶，在自然界中無處不在。
科學發現不論是高等複雜的哺乳動物，還是低等簡單的無脊椎生物，都存在記憶現象。
僅對我們人類而言，與生俱來的記憶能力更是讓每個人變得獨一無二。
可仔細一想，我們卻對幾乎每天操控著自己的記憶行為知之甚少。
比如我們很難說清為什麼高中學了三年的知識能說忘就忘，而童年陰影卻刻骨銘心？
20世紀初，人類只是單純地認為記憶就是由海馬決定的。
一旦海馬受損傷，人就會患上遺忘症，記憶能力就化整為零了。
等到科學家對一位健忘病人亨利·莫萊森深入研究後，才有了新的說法。
在亨利被切除大腦三分之二的海馬後，就患上了記憶錯亂的後遺症。
他再也沒有辦法記住新的東西了，任何東西他都會“過目即忘”。
無論剛吃完飯，還是認識了新的朋友，他一轉身的功夫就忘記了。
神奇的是，在他手術以前的個人記憶卻能保持得完好無損。
亨利·莫萊森
這位幾乎只有20秒記憶的病人讓科學家清醒地意識到：
記憶的存儲機制並不像櫃子裡單獨放一個盒子那樣簡單，而是有更為複雜的機制。
那麼，記憶在大腦中到底是怎樣儲存的？這個問題吸引了埃裡克·坎德爾的注意。
作為哈佛大學的猶太裔學生，他本科唸的並不是生物，而是文學史。
但由於他9歲時就有了被納粹迫害的記憶，加上閱讀相關書籍後，使他對神經科學產生了濃厚的興趣。
畢業之後，他選擇了醫學院，並致力於研究大腦的高級功能——學習與記憶。
一直以來，學習和記憶就像是一對無法分開的孿生子。
因為學習是我們從經驗中獲得新知識的能力，而記憶則是隨著時間的流逝不斷地在大腦中保存這些知識的過程。
所以，在開始研究之前，坎德爾就給自己提出了兩個基本問題：
當我們學習的時候，大腦中發生了什麼變化？一旦一種知識被學到，這些信息如何被保存在大腦中？
儘管在那個年代，神經生物學家已經弄清了我們中學學過的這些事實。
如人的腦部大約有1000億個神經細胞，它們形成了複雜而龐大的網絡，可以互相傳遞信息。
按照傳輸方向及功能，神經元可分為感覺、運動以及聯絡神經元。
神經元之間相互接觸的部位也叫做突觸，是信息傳遞的關鍵部位。
可誰也弄不清楚我們學習過程中，神經元究竟是怎樣工作的？突觸是否會發生改變？
為了解決這些問題，坎德爾的當務之急是找到合適的動物進行研究。
將近半年的摸索，他才最終將目標鎖定在海兔身上。
海兔其實跟兔子無關，是一種巨大的深海蝸牛，屬於低等的無脊椎動物。
相比於其他動物，海兔的大腦十分簡單，只有20000個神經元。
它擁有動物王國中最大的神經細胞，光是肉眼就能夠觀察清楚。
研究者將電極放進它的細胞中也不會對它本身構成影響，十分方便。
海兔是章魚的遠親，它會在受到威脅時噴墨
可當時極少人用海兔進行研究，埃德爾便遭到了主流科學界的冷嘲熱諷。
明明人類的大腦功能是與低等動物有著本質區別，怎麼可能用海兔的神經元來研究學習與記憶呢？
換句話說，坎德爾的實驗基本是在浪費時間，不可能做出結果的。
連坎德爾也沒想到，自己一開始就被潑了一大盆冷水，甚至他的好友兼合作者還因此拋棄了他。
但坎德爾認為學習和記憶的機制是可以在進化當中被保留下來的。
既然如此，那麼在最簡單的動物身上也能夠實現相關研究。他堅定地認為唯有化繁就簡，才能找到根本答案。
由於海兔每個神經節只有少量的神經細胞，坎德爾還能將其受控制的單個行為分離出來。
這意味著，他就能研究由學習引發的特定神經細胞的改變。
有了實驗對象，坎德爾下一步便是尋找適合學習研究的行為。
他觀察海兔的各種行為，比如進食、運動、噴墨、性行為等。
很快，他就發現海兔有個縮腮反射的行為很有意思。
所謂的縮鰓反射，是指海兔身體受到刺激時，會將柔嫩的外鰓縮回體內，以此來免遭傷害。
它是一種只受單一神經遠控制的先天反射行為。
那麼，這樣最簡單的反射行為能否通過學習記憶來調控呢？
為此，坎德爾設計和進行了一系列實驗。
首先，他用水流衝擊海兔的皮膚，那麼受到刺激的海兔就會出現縮鰓反射。
但如果短時間頻繁地衝擊海兔，它就會“意識到”這種刺激是沒有危險的，縮鰓反射便會逐漸減弱。
這種改變也叫做“習慣化”。就好比我們第一次學騎單車，一開始還沒騎就很怕摔跤，多試幾次就不怕了。
反之，如果在水流衝擊的同時給海兔一個傷害性的刺激，比如說尾部電擊，那麼海兔的縮鰓反射就會被增強。
也就是說，電擊讓海兔的縮鰓變得再次敏感起來，這也被稱為“敏感化”。
就好像，一個人突然聽到了劇烈的槍聲後，他肯定非常緊張，全身繃緊。
如果此刻有人再喊他一聲或者在他肩頭拍一下，這個人的反應必然更加強烈。這就是槍聲所帶來的敏感化作用。
左邊為正常，右邊為敏感化的縮鰓反射（明顯縮得幅度大）
無論對何種生物而言，習慣化和敏感化被認為是最簡單的一類學習記憶。
有意思的是，即便是如此簡單的記憶現象，也是能夠區分出短時記憶和長時記憶。
當坎德爾連續給海兔呈現40個刺激會誘發習慣化，但縮腮反射的減弱只能持續一天。
如果每天給它呈現10個刺激，連續4天，習慣化效應就能持續至少一週以上。
正如我們想要形成長時記憶一樣，海兔的長時記憶也是需要反覆訓練，而且也要保持間歇的休息。
坎德爾的經典馬笑，接下來的一小部分可能會有些晦澀難懂，先放鬆一下心情
通過這些實驗，坎德爾也巧妙證明了突觸強度並非一成不變，它能被不同的刺激組合形式改變。可是為什麼會出現這樣的現象呢？
坎德爾發現，接受電擊之後海兔的感覺神經元參與了突觸強度的改變。
比如在持續數分鐘的短時習慣化中，感覺神經元釋放的神經遞質會減少；
而在短時敏感化中，感覺神經元釋放的神經遞質則會增加。
縮鰓反射的簡單模式圖
具體來說，海兔身上負責接收電擊信號的神經細胞還會分泌一種名為5-羥色胺（別名為血清素）的化學物質。
當5-羥色胺穿過突觸間隙，結合到感覺神經元的受體上，就會使感覺神經元合成更多的cAMP*。
緊接著，cAMP進一步激活了蛋白激酶A（PKA），從而關閉特異性鉀離子通道S通道，產生慢突觸後膜電位，使得短時記憶成為可能。
不過這種變化只是暫時的，一旦刺激停止，cAMP就會被逐漸降解。
當它的濃度降低到一定程度，整個信號通路就會從源頭上被終止，並最終使一切又迴歸原點。這也就是短時記憶形成和消失的過程。
短時記憶產生的分子機制。（大致過程：神經遞質→cAMP→活化PKA→關閉特定離子管道→增強反射、形成短時記憶。）
那麼，長時記憶又是怎樣產生的呢？
坎德爾發現，當反覆刺激產生的5-羥色胺會使得蛋白激酶A向細胞核內轉移，在核內激活一種稱為CREB（環磷腺苷效應元件結合蛋白）的調節蛋白。
作為調節基因轉錄的蛋白質，CREB擁有類似朊蛋白的不斷進行自我複製的特性。
這些CREB會開啟特殊的基因，就會編碼建立出新的突觸蛋白mRNA，從而激活一種叫CPEB的蛋白調節蛋白。
當mRNA與CPEB結合後，就會在突觸末梢不斷合成新的蛋白，強化的神經元突觸長出新的突觸，從而產生長時記憶。
長時記憶的分子機制，非常之複雜
值得一提的是，CREB蛋白還會為長時記憶提供閾值，只有重要的事件才能突破閥值被永久記住。
這也是為什麼我們會記不得最近做過的瑣事，又或者高中學了三年的知識考完就忘了，卻能對童年時的某些場景記憶猶新。
簡而言之，CREB就像細胞自有的強力膠，就將記憶固定在細胞傳導路徑上很長時間。沒有CREB，記憶只會維持較為短暫的時間。
如果你想要突破CREB設定的閾值的話，反覆聯繫是必不可少的。對海兔來說，反覆電擊它的尾部就是一種聯繫。
當我們反覆聯繫（練習）某種技能，最後達到熟能生巧的境界亦是如此。
CREB蛋白的一般結構
但凡事不是絕對的，強烈的情緒狀態也可不經練習直接進入長時記憶，比如遭遇地震、車禍等經歷。
在這種情況下，閥值會一瞬間被突破，一次經歷就能順利地進入長時記憶（閃光燈記憶的原理）。
而童年陰影就是某些不愉快的記憶在小時候就突破閾值形成長時記憶，再加上多年來一直不斷想起和鞏固，以致於很難抹得掉。
當然，後來的研究也證明了CREB不僅在海兔中對長時記憶起作用，也同樣適用於其他動物和人類。
值得一提的是，坎德爾後來也成功用CREB強化改良出了新的海兔。
這種海兔居然能記得珊瑚礁的顏色、成對相關的事物、籠子角落的食物，實在是令人難以置信。
看到這裡，你可能會想如果某種藥物能調控人類的CREB，是否就可以恢復、甚至增強記憶呢？
理論上是有可能的，只是目前的相關研究還在實驗室當中。
正是因為坎德爾對學習記憶機制研究的巨大貢獻，他榮獲2000年諾貝爾生理及醫學獎。
諾獎典禮上的頒獎詞大致寫著，埃裡克·埃德爾的工作向我們展示了這些神經遞質是如何通過第二信使和蛋白質的磷酸化來形成短時和長時記憶。
而記憶正是奠定了我們在世界中生存和相互交流的基礎。
直到今天，坎德爾發現的分子信號通路是學習記憶分子機制研究當中最經典的信號通路之一。
盛譽之下，坎德爾獲得各種大獎的同時，也堅持進行前沿科研的工作並取得不少成果。
他通過對小鼠海馬等一系列複雜實驗，構建出基因修飾小鼠工具等。
同時，坎德爾等人對於小鼠習得性恐懼和安全的神經通路開創性研究，也為心理學領域研究提供了新思路。
除了是神經生物學家，坎德爾還是一位優秀的老師，他的學生已經遍佈全美國的大學和研究所。
坎德爾和他美麗的妻子
如今，即便過了耄耋之年，他也並沒有停下追尋記憶的步伐。
正如像我們大多數期許的那樣，他也憧憬在完全掌握了記憶奧秘之後能發明某種藥物。
它或許能讓我們輕鬆地學習、清晰地記憶、更不必再被某些虛假記憶操控和矇蔽......
拓展閱讀：
亨利·莫萊森：只有20秒記憶的“職業病人”，死後卻享受與愛因斯坦一樣的待遇
虛假記憶：抱歉，就算記得再清楚，你的記憶也未必是真的。
彩蛋：
1.坎德爾婚後還一度為家裡都沒有經濟來源而擔憂並打算找個工作。但他的妻子丹妮斯卻說，“金錢是沒有意義的。”
2.坎德爾相當博學，上至德國藝術，下到精神分析史，他幾乎無所不通。
3.他流傳最廣的名句：每個人都揹負著自己的歷史、自己的問題和自己的心魔，既往的經歷和恐懼深刻地影響著我們的行動。
Eric Richard Kandel.Wikipedia.2018年5月28日
Biology of Learning: Modulation of Transmitter Release.ER Kandel,JH Schwartz .Science 1982
Molecular biology of memory storage: a dialogue between genes and synapses.ER Kandel .2001
追尋記憶的痕跡 In Search of Memory （美）坎德爾 著
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