编译：月下荷花
虽然少见，但却致命，看麻省总院的大牛们如何解析癌症引起的非细菌性血栓性心内膜炎。作为肿瘤内科医师的你，是否从中得到很多启示与经验？NEJM的经典病例，总是这样精彩，快来【肿瘤资讯】一起学习吧。
临床表现
57岁男性，7周前出现不适和食欲减退，3周前咳嗽发热，最高37.6°C。当地医院胸片见左下肺毛玻璃样改变（图1A），CT见左下肺实变，住院后予头孢地尼和左氧氟沙星静点，后转为左氧氟沙星口服6天后出院。出院后第2天再次因咳嗽发热入住另一医院，换用哌拉西林钠他唑巴坦和万古霉素，2天后症状部分缓解，换用阿莫西林克拉维酸口服出院。
疲劳、咳嗽和不适持续存在，盗汗，体温最高37.8°C，厌食和虚弱感加重，无人协助无法行走。第2次出院后10天，患者妻子发现患者语无伦次、不能判断方向、易怒，随意小便、着衣淋浴。急诊另一医院，体温38.3°C，心率111次/分，呼吸24次/分，氧饱合度94%，意识混乱不能正确回答问题。肌钙蛋白13.4 ng/ml，乳酸2.4 mmol/L，WBC21.8×109/L，血培养。心电窦性心动过速，房早，ST段抬高＜1mm。因呼吸急促和嗜睡，气管插管机械通气，静点万古霉素、哌拉西林钠他唑巴坦、环丙沙星、劳拉西泮和丙泊酚后，转入麻省总院。
图1 A. 胸片见左下肺毛玻璃样改变；B.心电窦性心律，99次/分，II、III、aVF导联见ST段抬高1mm，aVR导联PR略上抬，侧方和前方导联ST段下移＜1mm。
追问患者妻子，患者无胸痛、呼吸困难、水肿、心律不齐，湿疹病史，无用药史，无药物不良反应，对蜂螫过敏，吸烟1盒／日，41年，每天8-10听啤酒，偶2-3杯白酒，每日吸食大麻。曾修整过农舍、清扫马厩、养过绵羊、山羊及进口鸟类。其姐42岁死于乳腺癌，其父40岁死于癌症（不详）。
体温37.2°C，心率100次/分，血压120/82mmHg，机械通气下氧饱合度100%，呼吸18次/分，潮气量500 ml，阳性终末呼吸压8cm水柱，吸入氧浓度0.80。瞳孔2mm，反应迟钝，减少镇静后可睁眼并自发扮鬼脸，不能按照指示动作，外部刺激无眨眼反应，角膜反射正常，双侧脚趾向下伸展，无皮疹。
血磷、胆红素、ALP、球蛋白、脂酶、糖化血红蛋白、促甲状腺素和活化的部分凝血活酶时间正常，血扑热息痛、乙醇、三环抗抑郁药、水杨酸正常，尿大麻阳性，血、尿和痰培养，咽拭子流感病毒A和B、呼吸道合胞病毒阴性。心电窦性心律，99次/分，II、III和aVF导联 ST段抬高1mm，aVR导联PR轻微抬高，侧方和前方导联ST段下移＜1mm（图1B）。胸片见左下肺毛玻璃样影（图2A），无肺水肿和胸腔积液。头CT见左中脑动脉区灰白质分界不清，提示急性或亚急性梗死，无颅内出血表现。胸腹盆腔增强CT见左下肺实变（图2B），较4周前进展，右下肺节段性肺栓塞，楔形胸膜下实变（图2C），双侧胸腔少量积液，脾和肾多个楔形低密度损害，符合梗塞（图2D）。
患者在急诊发生一次持续23秒的室性心动过度，直肠予阿司匹林，静脉使用镁和头孢吡肟，输注丙泊酚、盐水和胺碘酮，并考虑使用心导管检查，随后入住ICU。
头颈MRI和MRA见双侧大脑多发急性或亚急性梗塞（图2E），小脑亦有点状梗死灶，另有可疑微出血灶。飞越法MR见左中脑动脉上段远端线形易感信号，左上中脑动脉缺少流动相关增强，提示血栓。经胸超声心动（TTE）示左心室射血分数35%，弥漫性运动功能减弱，下壁突出，无卵圆孔未闭证据，二尖瓣叶局部增厚，伴轻度关闭不全，少量心包积液（图3A）。狼疮抗凝物、抗磷脂IgM和IgG抗体、抗环状瓜氨酸和抗类风湿因子阴性，抗中性粒细胞抗体阳性，滴度1:40和1:160，均质型。予静脉万古霉素、维生素B1和口服多西环素、阿伐他汀、奥美拉唑和美托洛尔。
图2 A. 胸片见左下叶实变；B. 增强肺CT见左下肺（长箭头）致密的肿块样实变，右下叶（箭头）后基底段肺动脉非阻塞性充盈缺损，符合肺栓塞；C. 肺CT见右肺下叶（长箭头）胸膜下实变，周边毛玻璃样改变，提示肺梗塞；D. 腹部CT见双肾皮质和脾外周多个低密度楔形损害（长箭头），符合梗塞；E. MRI见双侧脑梗死，左侧顶叶（长箭头）较右侧顶叶和额叶（短箭头）严重。
入ICU后第2天，体温38.4°C，重复血、尿和痰培养。抗SSA、SSB和JO1，布鲁菌和立克次体IgM和IgG，抗中性粒细胞胞浆抗体阴性，超声未见上下肢血栓。气管镜及灌洗见多个气道内血性分泌物，灌洗液未见白细胞或微生物，真菌、杰氏肺囊虫、流感病毒A和B、呼吸道合胞病毒、腺病毒、人类偏肺病毒以及副流感病毒1、2、3均阴性。
鉴别诊断
该患既往健康，症状发生于几周内，主要表现为发热、肺毛玻璃影、心脏和瓣膜功能异常、多处血栓。鉴别诊断如下。
反常血栓
该病是静脉血栓进入动脉循环，致全身栓塞，可因卵圆孔未闭发生。该患曾住院接受镇静治疗，可能发生肺炎并处于高凝状态，与反常血栓符合，但超声心动未示分流证据，上下肢超声无血栓，因此反常血栓可能性很小。但需注意，患者超声心动检查时正接受机械通气，不能采用Valsalva模式增加检测到分流的可能，正压通气可能增加右房压力，增加右至左房分流。患者接受的是TTE，而经食管超声心动（TEE）对发现卵圆孔未闭更敏感。检查时激活生理盐水由上肢注入，而下肢注入对检测卵圆孔未闭更敏感。
抗磷脂抗体综合征
该病特征是血栓、血小板减少、网状青斑和栓塞，缺血性中风可能源于原位血栓或瓣膜性心脏病相关的栓塞。该患可能存在感染，感染时可有一过性抗磷脂抗体阳性。该患此病可能性很小，因为该病通常为微血栓，而非大血栓，且狼疮抗凝物阴性，但狼疮抗凝物阴性并不能排除诊断，只有一半发生血栓风暴的患者抗磷脂抗体阳性，可能与抗体消耗有关。
肝素诱导的血小板减少
是血栓前疾病，由血小板因子4和肝素复合物的抗体介导。该病可导致大血管血栓，是近期有过住院经历患者发生血栓的最可能原因。但该患发现全身栓塞时血小板相对正常，无肝素暴露史。
心肌病相关的附壁血栓
该病是左室血流静止导致的全身栓塞，左室收缩功能异常时发生率5-8%。该患附壁血栓可能性很小，因为即便未抗凝时，附壁血栓栓塞风险也只有10 -15%，而且附壁血栓典型发生于左室射血分数＜30%时，TTE也未显示节段性运动障碍，心室功能不全可能发生于近期。应注意该患超声心动检查的时间窗有限，未能使用检测左室血栓的乳化剂，超声心动检测血栓的敏感性不及心脏MRI。
心房黏液瘤
是心脏最常见的原发肿瘤，患者可有躯体症状，如发热和广泛栓塞。然而该患的超声心动结果并非典型的黏液瘤表现，即肿物粘附于房间隔。
感染性全身栓塞
急性风湿热是炎症性疾病，是链球菌感染并发症，临床表现包括心肌炎、瓣膜炎和中枢神经系统受累，心肌炎发生率40-50%，心包炎5-10%。该患年龄＞25岁，居于美国，风湿热的发生率很低，患者也无链球菌感染的症状体征，如咽炎、皮疹等，且接受了对多数链球菌有效的抗菌素治疗。
培养阴性的感染性心内膜炎占所有心内膜炎2-30%，该患曾接受过几种抗菌素治疗，有与农场动物（与布病或立克次体感染相关）、土地和干草（立克次体）、猫（猫抓病）和鸟（鹦鹉热衣原体）接触病史，有长期饮酒史及因此引起肝功不全和免疫受抑（隐球菌）可能，因此有罹患培养阴性的感染性心内膜炎可能。但布病和立克次体抗体阴性，瓣膜形态、损害及栓塞的广泛程度与培养阴性的感染性心内膜炎不同，故该诊断可能性较小，但仍要谨慎，因其诊断的确非常困难。
非细菌性血栓性心内膜炎
该病是一种免疫表现，特征是瓣叶的无菌性赘生物，由纤维素-血小板血栓构成，典型发生于进展期癌症和系统性红斑狼疮，也可伴发其它慢性疾病，如结核、尿毒症和获得性免疫缺陷综合征。该表现并不常见，多于尸检后诊断，发生率0.9-1.6%，其中50%与肺或卵巢腺癌有关，25%与血液系统肿瘤相关。
赘生物典型位于瓣膜接合处，不损毁瓣膜，通常＜1cm，广基，形态不规则，质脆，易脱落栓塞，多发于二尖瓣和主动脉瓣，少见累及右侧瓣膜。房室瓣膜赘生物常位于心房侧，半月瓣赘生物多见于心室侧。常见初始表现是栓塞事件，导致神经系统症状，全身栓塞的发生率14-91%，肺栓塞50%。弥散MRI上易见到多发、广泛分布的脑梗塞，单发或局部梗塞是感染性心内膜炎特征。心脏瓣膜功能不全并非常见的初始表现。
根据以上分析，该患最可能诊断是非细菌性血栓性心内膜炎，该患有长期吸烟史，因此肺癌可能是基础病因。为明确诊断，应进一步TEE检查评估瓣膜异常，行支气管镜寻找肺损害证据。
诊断
进一步TEE检查评估二尖瓣并排除其他心源性栓塞。左房侧二尖瓣前后瓣膜表面可见弥漫性回声沿瓣膜接合处分布（图3B和3C），广基，移动性小，轻中度二尖瓣返流（图3D），瓣膜周围无损害或脓肿，无其他瓣膜异常，无其他心源性栓塞证据。鉴别诊断主要是细菌性心内膜炎、血栓或二者兼之。缺少阳性血培养、无明显瓣膜损害，不可能是细菌性赘生物。
支气管灌洗液细胞学检查见大量不典型细胞，单一或小簇分布（图4A），具有低分化癌特征：中等粘附性，上皮样至多形性，不规则深染核是成熟淋巴细胞核的5-8倍，核仁突出，丰富的泡沫样至空泡状胞浆提示腺癌分化。
图3 A. TTE见前二尖瓣叶增厚且明亮（箭头），B. TTE见赘生物粘附于左房侧二尖瓣末端（箭头）；C. TEE见二尖瓣赘生物沿二尖瓣叶接合线分布（箭头）；D.TEE彩色多普勒见二尖瓣赘生物负荷很大（白箭头），但只有轻中度二尖瓣返流（黑箭头）。
非细菌性血栓性心内膜炎诊断后应尽快开始潜在疾病的治疗，中止免疫介导的瓣膜赘生物继续生成。推荐全身抗凝预防血栓栓塞，但在原发疾病良好控制前，仍会有新赘生物形成。抗凝药选择肝素或低分子肝素，不采用华法林，因其易导致反复血栓栓塞。虽有大量赘生物，但瓣膜功能不全并不严重，因此少有瓣膜手术介入，手术治疗的目标是预防栓塞复发、治疗心衰或严重瓣膜功能不全。
该患很快出现贫血、血小板减少、急性肾功不全和DIC，精神状态进行性恶化，减少镇静后对疼痛也无反应。遵从患者生前意愿，放弃治疗，拔管后1分钟患者死亡，行尸检。
病理讨论
尸检见左肺胸膜表面白褐色结节，肺组织切片见肺中央结节状肿物，符合原发性肺癌，肺门淋巴结增大（图4B），镜下见分化差、局部仍有腺体形成的腺癌（图4C），肺门及纵隔淋巴结多发转移。免疫组化示肿瘤细胞CK7、TTF1和napsin A阳性（图4D、4E、4F），支持低分化肺腺癌。
心脏轻度增大，重530 g，二尖瓣心房侧多个黄裸色颗粒状、质脆赘生物（图4G），镜下见赘生物为无细胞纤维素，无炎症表现，与二尖瓣区分良好（图４H），鉴于培养阴性且微生物染色阴性，符合非细菌性血栓性心内膜炎。肺、心脏、脾、肾和脑内均可见栓子及相应的梗死，肾内纤维素栓子见于肾小球毛细血管环，符合DIC诊断。
通常非小细胞肺癌可根据肿瘤分期、癌症组织学和患者状态进行相应的治疗选择。该患为肺腺癌IV期（T4N2M1a），可行化疗、靶向治疗或免疫治疗，需根据分子状态决定。然而该患一般状态差、疾病进展极快，没能获得进一步治疗机会。
图4 A.恶性上皮样细胞，单个或小簇；B. 左肺尸检见白褐色结节位于左肺中心，符合原发性肺癌，还可见增大肺门淋巴结；C. 低分化伴局部腺体形成的腺癌；D. CK7阳性；E. 局部TTF1阳性；F. napsin A 阳性；G.二尖瓣心房侧见黄褐色颗粒状、质脆赘生物；H.赘生物由无细胞纤维素构成，与蓝色二尖瓣边界清晰，缺少炎症。
参考文献
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMcpc1802830