2020年伊始，Kadimastem公司宣布他们开展的肌萎缩侧索硬化（ALS）细胞治疗的I/IIa期临床试验取得重大进展。
事实上，这家机构开发的这款疗法也曾多次被报道——AstroRx。这是一款是从多能干细胞分化而成的神经支持类细胞（人类星形胶质细胞），可用于治疗ALS和其他神经退行性疾病[1]。该疗法通过简单地注入ALS患者的脊髓液中，AstroRx可用健康的细胞替代ALS患者功能不良的支持细胞。
治疗3个月后，ALS患者运动功能评分改善0.26分，而治疗开始前3个月同一患者运动功能评分恶化0.87分。虽然治疗后4个月，患者的病情恶化开始，但治疗组病情恶化较预期缓慢。
在5-6个月后，患者再次以治疗前的预期速度恶化。经过6个月的监测，未见严重副作用，无治疗剂量相关的毒副作用。
目前该机构正在探究如何优化治疗策略以取得更好的治疗效果。而早在2018年11月，FDA就授予AstroRx的孤儿药定位用于治疗ALS。
2020年的开端，干细胞治疗就给ALS患者（即渐冻症）带来了希望，而科学的研发从来不是一朝一夕的事情，而是日积月累的进步。在2020年的开端，让我们回顾一下过去干细胞治疗在ALS领域的进展吧。
潜在优势和安全性
ALS发病机制复杂，单一的药物治疗只能延缓段时间的生存期，不能有效治愈ALS。目前仅有2款药品被FDA仅批准用于渐冻症的治疗，分别是利鲁唑（riluzole） 和依达拉奉（edaravone）。利鲁唑能透过血脑屏障，主要通过抑制脑内神经递质(谷氨酸和天冬氨酸)的释放，抑制兴奋性氨基酸的活性及稳定电压依赖性钠通道的失活状态来产生神经保护作用。依达拉奉是一种抗氧化物质，能清除自由基，减少运动神经元和神经胶质细胞的氧化应激。但两者均只能延缓病情的进展，不能治愈渐冻症。
研究表明，干细胞治疗ALS具有潜在的优势：干细胞具有分化为神经元样细胞及相关支持细胞的能力，可替代ALS中丢失的神经元和功能不良的星形胶质细胞；移植干细胞通过释放神经保护性营养因子、免疫调节物质来预防现有运动神经元的退化，改变ALS的毒性微环境[6]。
近年来，干细胞治疗ALS的安全性在越来越多的临床试验中得到证实。例如，I期临床试验 NCT01759797和NCT01771640[2]利用骨髓来源的间充质干细胞通过静脉和脊髓内回输给ALS病人。12个月的随访期内，没有严重的副作用事件，核磁共振显示脑内和脊髓内无功能异常现象，充分证明间充质干细胞治疗渐冻症的安全性和可行性。
应用前景
当前，多种来源的干细胞已经被广泛应用到了ALS的治疗研究中，并且展现了潜在的治疗价值。
例如，诱导性多能干细胞在移植60天后能够在小鼠脊髓中分化成神经元，且未发现实质细胞死亡或退化的迹象。而且，鞘内注射或全身注射的移植方式下，神经干细胞可进入中枢神经系统，在该区域血管周围和活性变形区聚集，通过原位释放神经营养因子发挥神经保护作用[3]。
间充质干细胞具有来源广，容易得到等特征。在一项纳入23例患者的临床试验中[4]，23名ALS患者接受了腰椎穿刺注射骨髓来源的间充质干细胞，治疗3个月后ALS功能评定量表评分下降减少，延缓病情进展，可持续到6个月；约80%的患者用力肺活量数值在9个月内保持稳定；3个月时，75%的患者无力量表指稳定。研究显示骨髓来来源间充质干细胞在ALS患者的鞘内注射时安全的，可减缓疾病的进展。
神经干细胞移植对于神经系统疾病的治疗、神经细胞的再生和损伤部位微环境的恢复是一种非常有前景的方式。
利用神经干细胞移植有效推迟ALS小鼠临床症状发作时间，延长其寿命，而且NSCs移植大鼠的神经功能良好。纳入12名患者的临床试验中[5]，ALS患者移植了神经干细胞，每次注射剂量为10^5个细胞，共10次全部注射进入腰段脊椎。随访研究6-18个月，虽然没有明显延缓疾病进展，但病人没有出现严重副作用时间。这表明神经干细胞移植治疗ALS具有安全性和可行性，而其治疗效果有待进一步的优化研究。
临床试验
关于干细胞治疗ALS，当前有多个临床研究项目正在进行中。
被多次报道的美国头脑风暴公司（BrainStorm）的NurOwn，将间充质干细胞分化成可以分化神经营养因子的细胞，通过肌肉或脊髓注射。目前这款干细胞疗法正在美国六大顶级医疗中心开展III期临床试验。具体信息如下：
编号为NCT01051882的1/2期开放式临床试验用于评估NurOwn的安全性、耐受性及对早期ALS病人的治疗效果。试验共招募12名ALS患者，移植方式为肌肉注射。
2a期前瞻性研究（NCT01777646）纳入了14名患者，评估在脑和脊髓液体中联合多次注射的效果。结果显示，6个月后，移植治疗具有安全性且耐受性良好，而且减缓了疾病进展的速度。目前，该公司的3期临床试验（NCT03482050）正在招募中。
开放式临床试验NCT01363401[7]通过两次脊髓内回输自体骨髓间充质干细胞到渐冻症病人体内，无严重副作用事件。检测病人的ALS功能评分（ALS Functional Rating Scale，ALSFRS-R）发现，骨髓间充质干细胞的回输6个月后，病人的ALSFRS-R稳定下来，没有进一步的减退。而且，病人的免疫反应有所好转。
国内也开展了多项间充质干细胞治疗ALS的临床试验。北京武装警察部队总医院[8]对住院接受脐带间充质干细胞治疗的99位ALS患者进行了疗效分析，发现脐带间充质干细胞移植可以改善ALS患者的运动功能，在短期内(半年内)效果较好，整个过程是安全的。
广东省中医院[9]为29位ALS患者进行了4次脐带间充质干细胞移植治疗，治疗后第14天,患者的穿衣、卫生功能评分和上肢肌群肌力评分明显高于治疗前。治疗后第28天，言语、穿衣和卫生功能评分明显高于治疗前，上肢肌群肌力评分进一步增加，且言语功能评分明显高于治疗后第14天，由此证实脐带间充质干细胞移植治疗ALS具有一定效果且安全。
展望
干细胞治疗渐冻症具有自身独特的潜在优势，而且从目前的临床研究数据来看具有安全性和可行性，具有一定的延缓病情的治疗效果，但还需要更多的临床试验和科研探究对治疗过程进行优化以达到最佳的疗效。
参考文献：
1. Kadimastem reports positive ALS cell therapy results
2. A. Vercelli, O. M. Mereuta, D. Garbossa et al., “Human mesenchymal stem cell transplantation extends survival, improves motor performance and decreases neuroinflammation in mouse model of amyotrophic lateral sclerosis,” Neurobiology of Disease, vol. 31, no. 3, pp. 395–405, 2008.
3. Popescu IR, Nicaise C, Liu S, et al. Neural progenitors derived from human induced pluripotent stem cells survive and differentiate upon transplantation into a rat model of amyotrophic lateral sclerosis[J]. Stem Cells Transl Med, 2013, 2 (3) :167-174. DOI:10.5966/sctm. 2012-0042.
4. SykováE, Rychmach P, DrahorádováI, et al. Transplantation of mesenchymal stromal cells in patients with amyotrophic lateral sclerosis:results of phase I/IIa clinical trial[J]. Cell Transplant, 2017, 26 (4) :647-658. DOI:10. 3727/096368916X693716.
5. Glass JD, Boulis NM, Johe K, et al. Lumbar intraspinal injection of neural stem cells in patients with amyotrophic lateral sclerosis:results of a phase I trial in 12 patients[J]. Stem Cells, 2012, 30 (6) :1144-1151. DOI:10. 1002/stem. 1079.
6. 刘金梦,管英俊,蒋欣,陈燕春,周风华,张皓云,刘永新,张雅雯.干细胞治疗肌萎缩侧索硬化症的研究进展[J].神经解剖学杂志,2019,35(04):459-462.
7. A. Uccelli, M. Milanese, M. C. Principato et al., “Intravenous mesenchymal stem cells improve survival and motor function in experimental amyotrophic lateral sclerosis,” Molecular Medicine, vol. 18, pp. 794–804, 2012.
8. 乔利军, 卢爱丽, 冯梅, et al. 脐带间充质干细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症的短期疗效及安全性分析[J]. 山东医药, 2016, 56(36):1-4.
9. 李敏, 滑蓉蓉, 于爱学, et al. 脐带间充质干细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症的疗效分析[J]. 中国医药导报, 2012, 09(12):52-54.