DNA损伤的后果很严重，所以生物进化出了各种修复手段，针对不同类型的损伤。真核生物的DNA修复主要有4种类型：核苷酸切除修复（NER）、碱基切除修复（BER）、错配修复（MMR）和双链断裂修复（DSBR）。
真核生物的四种DNA修复类型。Prog Neurobiol. 2011 Jul; 94(2): 166–200.
NER可切除大片段的DNA损伤，BER可修复个别碱基的损伤，MMR用于修复碱基的错配，而DSBR又包括两种机制：非同源末端连接（NHEJ）和同源重组（HR）。NHEJ直接连接断端而不需要模板，HR使用完整的姐妹染色单体作为修复模板。
多数DNA修复用的蛋白在平时不会大量表达。例如很多修复途径需要核酸内切酶，但内切酶同时也可以降解核酸，造成额外的损伤，所以只有在需要时才会大量合成。其它与修复相关蛋白的表达以及活性也同样需要一个调控机制。
另一方面，修复会涉及DNA合成、染色质重塑等过程，需要足够的核苷酸、还原力、甲基和乙酰基供体等，所以这个调控机制还要负责启动代谢重编程，以提供代谢方面的支持。
DNA损伤修复需要代谢支持。Front Oncol. 2018; 8: 15.
这种调控机制由DNA的损伤触发，引起细胞内的一系列相关反应，统称为DNA损伤反应（DNA damage response，DDR）。DDR识别损伤，然后启动级联反应，根据损伤程度决定细胞命运。如果损伤严重到难以修复，细胞会进入凋亡甚至坏死；如果损伤轻微并可修复，细胞继续存活并启动修复程序。
DNA损伤反应调控细胞命运。Cancer Biol Ther. 2015 Jul; 16(7): 1005–1013.
DDR从两个方面对需要修复的细胞进行调整：一方面通过激活DNA损伤检查点阻止细胞进入有丝分裂期，直至修复完成；另一方面则激活并协调各种修复途径，以及诱导代谢重编程。
一般认为，DDR中起主导作用的是三个PI3K相关激酶（PIKK）家族的激酶：DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）、毛细血管扩张性共济失调症突变激酶（ATM），以及ATM和Rad3相关激酶（ATR）。
三种DDR激酶的结构。Mol Cell. 2017 Jun 15;66(6):801-817.
DNA-PK和ATM主要参与DSB（双链断裂）修复，而ATR参与多种DNA损伤的修复，特别是与DNA复制相关的损伤。ATR的多功能性使其对于复制细胞的生存能力至关重要。
DNA-PK发现于1985年，1993年有人意识到它可能在体内被DNA双链断裂（DSB）激活。后来在肿瘤细胞和修复缺陷小鼠中的一系列实验证明DNA-PK对于DSB修复中的非同源末端连接（NHEJ）途径非常重要。
DNA-PK本身并不能识别损伤部位，它需要一种辅助的蛋白因子Ku80。其实DDR的三个激酶都是被特定的蛋白因子募集至DNA损伤位点的，ATM需要NBS1，ATR需要ATRIP。
DDR的募集和激活。Mol Cell. 2017 Jun 15;66(6):801-817.
Ku异二聚体的结构为篮状，具有容纳dsDNA末端的中心腔。Ku与断裂的双链DNA末端结合，然后募集DNA-PK并激活。DNA-PK结合并稳定DNA末端，随后募集其他NHEJ核心因子，将末端紧密对齐并连接起来。
DNA-PK参与NHEJ修复过程。Mol Cell. 2017 Jun 15;66(6):801-817.
NHEJ将两个断裂的DNA末端连接起来，无需修复模板。尽管NHEJ可能引入错误，但哺乳动物细胞中的大多数DSB是由此途径修复的。只有当NHEJ失效时，细胞才必须使用其他末端连接途径，例如由DNA聚合酶θ介导的末端引入途径，该途径可以引入广泛的突变。
在淋巴细胞发育过程中，需要通过基因重排产生抗体多样性，所以抗体和T细胞受体基因座中会产生DSB。这些DSB需要NHEJ进行修复，因此大多数NHEJ相关缺陷会导致哺乳动物严重的免疫缺陷。