直接口服抗凝剂（DOAC）自上市以来，在非瓣膜性房颤患者的卒中预防中的使用愈加广泛。但其带来的出血事件风险仍需关注，尤其是与其他抑制其代谢或吸收途径的药物联用时，如CYP3A4和P-糖蛋白（P-gp）抑制剂。近日，发表在JAMA Network Open上的一项研究，对DOAC与两类药物联用时的出血风险进行了比较。
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研究设计
该研究是一项真实世界观察性队列研究，基于美国人群数据，通过索引处方，筛选了2010年10月19日至2015年6月30日之间48,442例使用达比加群、利伐沙班或阿哌沙班的非瓣膜性房颤患者，并于2015年10月1日进行最终随访。分析仅限于无肾病史且接受标准剂量DOAC治疗的患者。
将联合使用DOAC和维拉帕米或地尔硫䓬的患者作为治疗组，同使用氨氯地平或美托洛尔联合DOAC的患者作为对照组进行比较。主要结局为总体出血率，次要结局包括消化道大出血、中度出血和轻微出血。
在筛选的48,442例患者中，考虑纳入和排除标准后，将1764例接受维拉帕米或地尔硫䓬联合DOAC治疗的患者与3105例接受氨氯地平的患者进行了对比分析，将1793例接受维拉帕米或地尔硫䓬联合DOAC治疗的患者与3224例接受美托洛尔的患者进行了对比分析。由于排除了先前的药物使用者，这些队列人数略有不同。
研究结果
根据比较结果，大约60%的患者年龄在65岁以下，且多为男性，但在不同的治疗组中有所不同。接受利伐沙班或阿哌沙班治疗的患者总体出血发生率相似，与是否联用氨氯地平或美托洛尔，及维拉帕米或地尔硫䓬无关。
表1 DOAC与维拉帕米/地尔硫卓及氨氯地平联用时的不良出血事件数量和发生率
表2 DOAC与维拉帕米/地尔硫卓及美托洛尔联用时的不良出血事件数量和发生率
在接受达比加群治疗的患者中，联合维拉帕米或地尔硫䓬的总出血率比联合氨氯地平高52％（HR, 1.52; 95％CI: 1.05-2.20），比联合美托洛尔高43％（HR, 1.43; 95％CI: 1.02-2.00）。与联合美托洛尔相比，达比加群联合维拉帕米或地尔硫䓬带来的总体出血率更高（291.3 vs 199.7/每1000人年）。在接受达比加群联合维拉帕米或地尔硫䓬治疗的患者中，与联合美托洛尔相比，除轻微出血外，所有出血类别的HRs均有统计学显著增加：总体出血（HR, 1.43; 95％CI: 1.02-2.00），总体胃肠道出血（HR, 2.32; 95％CI: 1.42-3.79），大量/中度出血（HR, 3.32; 95％CI: 1.54-7.16），大量/中度胃肠道出血（HR, 5.49; 95％CI: 1.67-18.03）和轻微胃肠道出血（HR, 2.33; 95％CI: 1.42-3.82）。
表3 DOAC与维拉帕米或地尔硫䓬，同与氨氯地平或美托洛尔联用的比较结果
敏感性分析显示，与维拉帕米和地尔硫䓬联用时，达比加群所带来的出血风险增加了50％~100％，阿哌沙班或利伐沙班则没有显著结果。
这项研究提示，在肾功能正常的房颤患者中，达比加群与P-gp抑制剂维拉帕米或地尔硫䓬会联用会增加出血风险。在选择口服抗凝药物时，临床医生可能需要考虑这些药物的相互作用。
研究者说
达比加群是外流转运体P-gp的底物。主要研究者Joshua Brown博士认为，P-gp抑制剂增加了前药的生物利用度，导致活性代谢物的血清浓度增加，进而造成这一结果。其他中强度的P-gp抑制剂还包括胺碘酮、质子泵抑制剂，某些抗抑郁药和唑类抗真菌药。
由于研究人员仅筛选了DOAC启用前的6个月内（至少90天）服用维拉帕米、地尔硫䓬、氨氯地平和美托洛尔的患者，因此该研究的样本量有限，并将维拉帕米和地尔硫䓬的数据合并在一起。
虽然从研究设计的角度来看，这种组合并不理想，但维拉帕米和地尔硫䓬均被归类为P-gp抑制剂和中度CYP3A4抑制剂，具有相似的适应证，且在药物相互作用机制方面表现相似。选择氨氯地平和美托洛尔作为比较药物，是因为它们不是P-gp或CYP3A4抑制剂，且可以提供与维拉帕米和地尔硫䓬类似的药理途径和治疗作用。
因此，Joshua Brown博士建议，不论房颤患者的肾功能如何，临床医生在联用中强度P-gp抑制剂或CYP3A4抑制剂时，可选择除达比加群外的其他DOAC；如果必须使用达比加群，则考虑联用不产生相互作用的药物。
参考来源：
1. Phuong Pham, Stephan Schmidt, Lawrence Lesko, et al. Association of Oral Anticoagulants and Verapamil or Diltiazem With Adverse Bleeding Events in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation and Normal Kidney Function. JAMA Netw Open. 2020; 3(4): e203593.
2. Nicole Lou. An Unsafe Interaction Between Pradaxa and Common Meds — Study suggests drug-drug interaction regardless of kidney function. MedPage Today. April 24, 2020.
