1930年11月的一天，賀子珍把從白區蒐集來的幾份報紙放在了毛主席的案頭。這幾份報紙是毛主席瞭解國內外局勢的渠道之一，毛主席便擱下筆饒有興致的讀了起來，但他卻在報紙上看到了一則令他震驚的消息——
“共黨要犯毛澤東之妻楊氏開慧昨被處決”。看到這則消息，毛主席雙手捂臉，止不住的哭了起來。因為自從1927年10月轉戰井岡山後，他便與結婚7年之久的妻子楊開慧失去了聯繫，毛主席一直在多方打探她的消息，但沒有任何結果。沒想到，毛主席這三年來第一次得知楊開慧的消息，便是她被敵人殺害的死訊。
毛主席和楊開慧
楊開慧是毛主席的第二任妻子，但毛主席卻把她視為結髮妻子（第一任妻子羅一秀是父母包辦的，主席並不承認），感情十分深厚。楊開慧是湖南大學者楊昌濟的女兒，而楊昌濟則是毛主席在湖南第一師範讀書時的老師。師生期間，楊昌濟十分器重這個一米八的大個子學生，時常去老師家拜訪的毛澤東因此和楊開慧結識。
1918年，楊昌濟應蔡元培之邀前往北京大學任教。同年恰巧毛主席畢業，需要籌措前往法國留學的經費，毛主席便在老師楊昌濟的推薦下，前往北京大學圖書館工作，月薪8元。也就是在北京工作期間，毛主席和楊開慧自由戀愛。毛主席後來回憶這段經歷說“也是在這裡，我還見到而且愛上了楊開慧。”
1920年1月楊昌濟去世，毛主席以半學生半女婿的身份參加了葬禮。事後，楊開慧回到湖南老家，毛主席和楊開慧保持著頻繁的書信來往，在書信中吐露愛意，楊開慧以“潤”稱呼主席，主席則以“霞”稱呼楊開慧。1920年冬，熱戀許久的兩人成婚。
1921年，楊開慧加入中國共產黨，和回到湖南的毛主席從事革命活動，成為毛主席的好幫手。1922年10月，兩人的長子毛岸英出生。1923年，次子毛岸青出生，不久由於湖南軍閥的通緝，兩人前往上海工作，又先後輾轉湖北和廣州，夫妻兩人已經成為全國有名的革命伉儷，尤其在湖南地區。1927年初，他們的第三個兒子毛岸龍出生。
1927年9月，毛主席領導發動秋收起義，由於形勢緊迫，於10月率部隊上井岡山開闢革命根據地。臨行前，楊開慧要帶著三個兒子和毛主席一起走，但毛主席擔心前線危險，讓楊開慧帶著三個兒子回到孃家板倉，一邊照料孩子，一邊從事地下活動，楊開慧只能同意。由於國民黨的白色恐怖和關山阻隔，兩人便失去了聯繫，可誰也沒想到，這一別便是永別。
楊開慧與毛岸英（右）、毛岸青（懷中）
在井岡山站穩腳後，毛主席一直在打探楊開慧的消息，身處板倉的楊開慧也是同樣，但都沒有任何結果。1927年末，毛主席在井岡山結識了賀子珍。當時的革命形勢十分殘酷，尤其是剛剛建立的井岡山革命根據地，所以毛主席的起居生活需要有人照料，於是在1928年的夏天，毛主席和賀子珍住了在一起。
不過毛主席很少和賀子珍在公開場合一起露面，因為他和楊開慧是合法夫妻，而楊開慧生死未卜。即便和賀子珍住在了一起，毛主席還是時刻掛念楊開慧和孩子們。1929年，得知在湖南從事革命活動的弟弟毛澤民前往上海後，毛主席還特意給黨中央寫信一封，讓毛澤民打聽楊開慧的下落，並寫明地址。但還是沒有任何結果。
1930年，在湖南發展迅速的紅軍一度攻佔了省會長沙，讓湖南軍閥何鍵顏面盡失。惱羞成怒的何鍵便把怒火灑在了楊開慧身上，並懸賞1000大洋。同年10月，楊開慧在老家板倉被捕。面對何鍵的嚴刑拷打，楊開慧堅貞不屈，於11月4日英勇就義，年僅29歲。
此時的毛主席正在指揮反圍剿，當他從報紙上得知楊開慧的死訊後悲痛萬分，各種思緒感情湧上心頭，尤其是因為楊開慧之死是因為她是毛澤東的妻子，這種愧疚之情讓毛主席泣不成聲。隨後，毛主席拿起筆給楊家寫信一封，說
“開慧之死，百身莫贖”並附上100塊大洋為治喪費用。之後的幾天的時間內，悲痛之中的毛主席茶飯不思，幾度失眠，甚至還向賀子珍發了一通脾氣。黨中央得知楊開慧的死訊後，立即組織人員將毛主席的三個兒子轉移至上海，但不幸的是1931年黨中央遭到嚴重破壞，三兄弟在上海流浪途中毛岸龍失蹤，毛岸青腦部受傷。隨後毛岸英和毛岸青被送往蘇聯。
楊開慧犧牲後，毛主席仍然時刻思念著她，經常讓毛岸英回湖南楊家探親掃墓，還對楊家人說，“我們是一家人”。1950年代，由於和江青經常鬧彆扭，毛主席對楊開慧的思念愈發強烈。1957年，毛主席給好友柳直荀遺孀李淑一寫下著名的《蝶戀花·答李淑一》，寄託對楊開慧和柳直荀的思念：
楊開慧紀念雕像
我失驕楊（指楊開慧）君失柳（指柳直荀），楊柳輕颺直上重霄九。問訊吳剛何所有，吳剛捧出桂花酒。寂寞嫦娥舒廣袖，萬里長空且為忠魂舞。忽報人間曾伏虎，淚飛頓作傾盆雨。
