2016年，ESC心衰指南提出了一种新的心衰分类。除射血分数保留的心衰（HFpEF）与射血分数降低的心衰（HFrEF）以外，射血分数中间值的心衰(HFmrEF)，作为一个新的名词，第一次被写进指南。它指的是左室射血分数(LVEF)在40%-49%之间的患者，在既往的心衰研究中，它们通常被排除在纳入标准之外。但随着指南的发表，近几年致力于HFmrEF的研究数量迅速增长。
作者：孔令秋 成都中医药大学附属医院心内科
来源：孔较瘦｜微信公众号
但与HFpEF一样，想要在HFmrEF临床研究中取得改善预后的阳性结果，也存在一定难度。究其原因，就是HFmrEF本身不是一群具备相似病理生理过程的独立疾病，而是一大群心衰患者的「集合体」。甚至可以说，HFmrEF是一个「垃圾桶」，无论诊断还是治疗，它都可能是一个令人困惑的所在。
HFmrEF的由来
虽然HFmrEF第一次被写进指南是在2016年，但实际上它是在2014年由Lam and Solomon首次提出。从那时起，HFmrEF常被称为心衰家族中的「中间孩子」，这意味着与其兄弟姐妹HFrEF和HFpEF相比，我们对这种表型缺乏足够的关注。
同样地，2013年美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)指南将左室射血分数(LVEF)在40%-50%范围内的患者归于HFpEF，并将其进行了细化，指出其与HFrEF的相似之处及内在联系。
结合上面的图表，我个人认为，这一版指南其实更有助于我们了解HFmrEF的病理生理特点：它将这类患者细分为临界组(LVEF 41%~49%)和改善组(LVEF>40%)。前者的病因和治疗手段，与HFpEF更为接近；后者指的是以前有过HFrEF，后经规范治疗，LVEF得到改善或提高的人群。
所以，当我们以EF值为标准进行心衰分类时，就应该意识到，这一指标常常随着时间的变化而变化。我们面对的HFmrEF，既包括由HFrEF治疗后EF值改善(以前的LVEF<40%)的人群，也包括HFpEF病情恶化的患者，还有一部分人群在诊断心衰前后，EF值处于40%-50%之间。
但由于「正常EF值」便是50%以上，所以从「数字」上进行推断，EF值处于40%-50%之间的患者，一定是从正常EF值区间变化而来。也正因如此，HFmrEF这一术语更多是一个「移民局」，是一个「灰色地带」，是介于HFpEF与HFrEF之间的过渡区间，而非一个独立的疾病。
从这个角度而言，HFmrEF的病理生理过程便异常复杂，指望一项治疗手段能在改善生存率方面取得全面胜利，几乎是一项「不可能完成的任务」。
HFmrEF病理生理学研究
心衰是各种心血管疾病最后的病理生理通路。评估病因对不同类型心衰的诊断和治疗有着深远的意义。HFpEF或HFrEF患者有不同的流行病学和病原学特征。通常情况下，HFpEF患者年龄较大，女性，有高血压和房颤史，而HFrEF的患者相对较年轻，有较高的缺血性心脏病或心肌病、糖尿病和其他心血管危险因素的发生率。
然而，HFmrEF的病理生理基础尚不清楚，可能与轻度收缩和舒张功能障碍有关。上文已提及，HFmrEF的一部分患者以前曾患有HFpEF。因此，这一中间类别可能是一组有进行性左室功能障碍的HFpEF人群，也有可能是治疗后改善或HFrEF的患者。后者可能与那些EF持续保留或降低的患者在临床上不同，并具有更好的预后。
HFmrEF患者也有多种并发症。Kapoor等人研究显示，这些患者的糖尿病、房颤、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、贫血和肾功能不全的发生率高于其他HF组。然而，HFmrEF患者的冠状动脉疾病发生率与HFrEF人群相似，与HFrEF患者相比，这类患高血压的可能性更高，患缺血性心脏病和糖尿病的可能性也更大。
总之，进一步研究分析患者的人口学特征，以及疾病的病因和临床表现，可能会改善HFmrEF患者的风险分层和管理。
HFmrEF预后分析
随着时间的推移，射血分数的变化很常见，而且似乎比基线射血分数更重要，从HFmrEF进展到HFrEF的患者比那些保持稳定或向HFpEF过渡的患者预后更差。已知HFrEF患者的死亡率较高，但HFmrEF和HFpEF的死亡率相似。
下面我们综述已经发表的几项临床研究，比较HFrEF、HFmrEF和HFpEF的预后。因研究命名不同，下方表格中的HFbEF对应的就是HFmrEF。
ALARM-HF研究中，有4 953名住院的患者被诊断为HF。其中25%有左室射血分数(LVEF)有记录的患者(n=3，257)被诊断为HFmrEF。HFmrEF患者因急性冠脉综合征(38.6%，p<0.01>
GWTG-HF注册研究纳入了39 982名来自美国住院的HF患者，其中8.2%的患者患有HFmrEF。HFrEF、HFmrEF和HFpEF的5年死亡率相近(分别为75.3%、75.7%和75.6%)。HFmrEF患者的再入院率略高于HFpEF患者（85.7%和84.0%，调整后HR=1.05，p=0.03）。
RICA研究纳入了西班牙重症医学科212 753例心衰患者，其中10.2%的患者有HFmrEF。HFrEF组1年死亡率明显高于HFmrEF组和HFpEF组(分别为28%和20%和22%，P<0.01>
在REDINSCOR II研究中，经过一年的前瞻性随访，HFrEF组、HFmrEF组和HFpEF组在死亡、HF再入院方面，没有统计学差异。在所有患者中，最常见的死因是难治性心衰，其次是死于非心血管原因。
上述结果的差异可能是由于这些登记的HF患者的特征(急性、稳定的HF或他们的组合)以及不同的随访期所致。需要进一步研究，以确定HFmrEF患者的长期预后。
HFmrEF患者LVEF变化及预后分析
正如前文所讨论的那样，HF患者的LVEF常常从一个类别转移到另一个类别，这就合理地提出了HFmrEF更多的是HFpEF和HFrEF之间的过渡状态，而非HF的一个单独表型。
事实上，在瑞典心力衰竭登记研究中，
三分之一的HFmrEF患者在随访期间经历了EF的恶化，而大约四分之一的患者EF得到改善。值得注意的是，一般的缺血性心肌病患者，特别是新诊断的缺血心肌病，更有可能经历EF的恶化，而不是EF的改善。从HFrEF到HFmrEF的LVEF转归比稳定的HFmrEF预后好，但从HFpEF恶化到HFmrEF的预后略差于稳定的HFmrEF。
HFmrEF的处理
由于一些HFmrEF患者已被纳入以HFpEF的试验中。目前的ESC心衰指南中，关于HFmrEF推荐更多的是参考HFpEF的证据，而不是HFrEF。比如，对于HFmrEF患者，利尿剂常被推荐用于缓解症状和体征。
然而，HFmrEF患者使用心衰经典药物，特别是血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)、血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)、醛固酮受体拮抗剂(MRAS)和β-阻滞剂的比例相当高。
在最近发表的对登记册数据的分析中，对HFmrEF患者使用心血管药物和器械的情况作了总结，见下表。
在表格中提到的研究中，ACEI、ARBs、MRAs、β-受体阻滞剂、他汀类药物、钙通道阻滞剂和利尿剂，其对HFmrEF患者预后的影响与HFPEF患者不同，但与HFrEF患者相近。
β-阻滞剂的使用与HFmrEF和HFrEF的死亡率降低相关，而在HFpEF患者中则不相关。利尿剂对HFmrEF和HFrEF有负面的预后影响，而对HFpEF患者则无影响，而他汀类药物的使用与HFpEF的死亡率降低有关，而在HFmrEF或HFrEF中则不相关。
结语
可以说，由于已发表的研究越来越多，HFmrEF作为HF的一种特殊表型的引入已经达到了提请人们注意HFmrEF的目的。
比较HFpEF、HFmrEF和HFrEF患者的临床特征、共患病情况、预后和预后，可以考虑HFmrEF作为中间表型，而HFrEF往往比HFpEF更接近HFrEF。
此外，HFmrEF可以动态地过渡到HFpEF或HFrEF，这表明HFmrEF代表HFpEF和HFrEF之间的过渡状态，而不是HF的独立表型。
目前对HFmrEF的潜在病理生理机制了解甚少。我们不仅需要新的研究提高对HFmrEF病理生理学的理解，而且还需要确定有效的治疗策略。
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