关键词：二维二硫化钼，耐药菌，β-内酰胺酶
2004年，美国传染病学会（IDSA）发表了一篇题为“坏虫，无毒品：抗生素发现停滞，公共健康危机酿造”的报告，引起了全世界的极大关注。青霉素作为抗菌剂的首次广泛临床应用为寻找新的类似物铺平了道路。它们通过攻击细菌细胞壁合成所需的特定酶而起到抗菌的作用。然而，在引入青霉素的几年时间里，各种细菌菌株通过产生一类名为青霉素酶的酶开始显示出耐药性。这类酶称为β-内酰胺酶，可破坏青霉素的β-内酰胺环结构。1940年，Abraham和Chain首次观察到细菌对青霉素的抗性。之后，科学家们在青霉素化学结构中引入了几种含有β-内酰胺部分的青霉素类抗生素，但都面临着耐药性的问题。在多药耐药（MDR）和广泛耐药（XDR）结核病中β-内酰胺酶起着关键作用。目前，β-内酰胺酶介导的耐药性成为重要的临床威胁，并在全世界范围内引发巨大挑战。在这种情况下，β内酰胺酶抑制的开发成为治疗抗生素抗性感染的新疗法之一。
抑制β-内酰胺酶可以通过可逆地或不可逆地结合其活性位点以使其对抗生素无活性或使用大分子空间阻断活性位点来中止酶活性。到目前为止，大多数β-内酰胺酶抑制剂含有内酰胺环并且在结构上类似于青霉素，例如克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦等。这些抑制剂的最大缺点是它们对不同种类的β内酰胺酶具有不同的灭活机制。因此，一种抑制剂的功效在两类结构上非常相似的酶之间可能会有所不同。因此，使用小分子开发任何一种广谱抑制剂都是不可能的。例如，经过多年研究、临床批准的β内酰胺酶抑制剂钙调蛋白仅需要一个分子就使金黄色葡萄球菌中的单个β内酰胺酶失活，而对蜡状芽孢杆菌I的相同酶产生同样的抑制效果则需要超过16000个钙调蛋白分子。
基于功能化纳米材料的酶抑制是近年来备受关注的新的研究方向。与小分子相比，具有巨大表面和可变功能的纳米材料可以非常有效地结合和改变酶活性。基于纳米材料的抑制主要通过多价相互作用或空间阻塞发生，这通常难以通过生物学修饰来克服。在许多研究中，3D和2D材料被认为通过活性位点的空间阻断和多价相互作用有效抑制酶活性。例如，通过氧化石墨烯和金纳米颗粒抑制胰凝乳蛋白酶，通过特定形状的氧化锌纳米颗粒抑制β-半乳糖苷酶的活性等等。此外，到目前为止对于基于纳米材料的抗菌剂没有发现任何耐药性菌株。而最新上市的抗生素Ceftobiprole据报道已经对产生β-内酰胺酶的肠杆菌具有一定的抗性。
来自印度科学院的Mrinmoy De领导的研究团队一直致力于基于纳米材料的β-内酰胺酶抑制剂的开发。Mrinmoy De认为，与其他纳米材料相比2D层状材料可以提供最大的比表面积。特别是石墨烯和其他几种二维材料被开发和标准化，如硅酸盐粘土，过渡金属二硫化物（TMDs），过渡金属氧化物（TMOs）等，它们都有自己独特的性质。2D纳米材料有助于许多高端的生物医学应用，其中石墨烯已被广泛用于构建用于疾病诊断和治疗的纳米装置。与石墨烯基材料一样，诸如MoS2的分层TMD也用于各种生物医学应用。
研究表明，功能化的2D TMD纳米片是无毒的和生物相容的。考虑到其固有的材料特性，它也被用于光热治疗中。2D MoS2更便于表面改性，并且可以通过使用简单的硫醇配位（如贵金属纳米颗粒）来官能化。到目前为止，文献中仅报道了天然氧化石墨烯和碳纳米管作为基于纳米材料的β-内酰胺酶抑制剂，但这些材料缺乏官能化，限制了这些材料的进一步发展。
近日，Mrinmoy De等人使用化学剥离的MoS2作为2D纳米材料，并用不同的硫醇化配体进行功能化以开发β内酰胺酶抑制剂。
研究人员筛选了各种功能化的2D MoS2纳米材料作为酶抑制剂，有效地与β内酰胺酶结合，并研究竞争抑制。其中，羧酸盐官能化的、带负电的2D MoS2是最有效的抑制剂，并且与常规抗生素的体外组合应用已经能够显著抑制耐药菌的生长速率。Mrinmoy De认为，在耐药菌越来越严重的今天，这项研究将有助于进一步探索具有更强β内酰胺酶抑制作用的新材料开发。DOI：10.1021/acsabm.8b00105
