如何定義肥胖呢? 通常我們用BMI值（即身體質量指數，即kg/m2）粗略衡量人們的肥胖程度，BMI等於或大於25為超重，等於或大於30則為肥胖。已有充足的研究數據表明，高度肥胖是包括糖尿病、心血管疾病以及癌症在內眾多疾病的主要風險因素。全球每年至少有280萬人的死亡，可歸咎於超重或肥胖！
肥胖是會對人體健康造成嚴重影響的，它並不僅僅是“美醜”的問題，世界衛生組織已經把肥胖定義為一種病。世界癌症研究基金會認為，33%的癌症發生在肥胖人群中，且乳腺癌更加青睞肥胖一族！那麼減肥，可以預防乳腺癌嗎？
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- 肥胖與乳腺癌風險之前的相關性根據多種因素而異；
- 飲食和體育鍛煉可能降低乳腺癌風險、提高生存期，作用機理尚未明確；
- 減肥可以通過改變多種途徑極大的影響絕經後乳腺癌的風險。
肥胖與乳腺癌風險
肥胖、生命階段與乳腺癌風險
高度肥胖（高BMI，成人體重增加，腹部肥胖）是乳腺癌的危險因素。超重/肥胖和乳腺癌風險之間的相關性根據更年期狀態、特定的生命階段等多種因素而異。對於絕經後的婦女，多項薈萃分析一致顯示，高度肥胖與激素受體陽性乳腺癌（雌激素受體陽性/ER+和孕激素受體陽性/PR+）風險呈正相關。相反的，有流行病學文獻支持高BMI與絕經前激素受體陽性乳腺癌風險呈負相關或者不相關。另外，兒童期、青春期和成年早期的高BMI與絕經前乳腺癌風險降低有關。另有研究評估了腹部肥胖（即中心性肥胖），發現其與絕經前、後乳腺癌風險均呈明顯的正相關，而且與最常見於40歲以下女性的三陰性乳腺癌（TNBC）的相關性最強。Pierobon和Frankenfeld的系統回顧和薈萃分析表明，TNBC與肥胖之間存在顯著的相關性，但是按絕經狀態分，發現只在絕經前女性中才有意義。
綜上所述，肥胖與乳腺癌風險之間的關係很複雜，取決於多個因素。一方面，早期肥胖對於絕經前乳腺癌有保護作用，另一方面有科學文獻提供了明確且一致的證據，證明成人高度肥胖是與絕經後乳腺癌有關的風險因素。
肥胖、社會經濟狀況與乳腺癌風險
在高收入和中等收入國家，肥胖與社會經濟狀況（SES）相關。在高收入國家，食物供應的變化為廉價、熱量高、營養價值低的食物消費創造了機會，這是肥胖流行的主要驅動力，尤其在SES低的人群中。一項系統回顧顯示，較低的SES人群與肥胖風險（總OR：1.35；95% CI：1.04，1.76）和較高的腰圍相關（總OR：4.67；95% CI：4.15，5.20）。在女性中，總體肥胖率隨收入和受教育程度的上升而降低。SES不僅與肥胖風險相關，也與乳腺癌發病率和死亡率相關。多項研究顯示了SES與乳腺癌結局的關係，低SES與乳腺癌診斷時疾病晚期、疾病複發率高、生存期差有關。確定SES與乳腺癌風險之間的直接聯繫的研究是有限的，需要更多的研究證實。
肥胖預防和乳腺癌風險
降低肥胖率的干預措施也有可能降低乳腺癌風險，特別是絕經後乳腺癌。肥胖率的增加與食物和建築環境的改變有關，這些改變導致高熱量食物的攝入增加和體育鍛煉的減少，形成能量正平衡（能量攝入超過能量消耗的狀態），隨著時間的流逝，可能導致肥胖。研究顯示，減少卡路里攝入並增加體育鍛煉可能對絕經前後的乳腺癌都有保護作用。因此，
針對肥胖的可調節風險因素，比如飲食和體育鍛煉，是減少乳腺癌風險和提高生存期的一種策略。飲食和體育鍛煉之間有著複雜的相互作用，脂肪組織在人體也有著不同的分佈和功能，這些對我們理解肥胖對於乳腺癌風險升高的機理提出了挑戰。此外，肥胖與社會剝奪（social deprivation）、環境條件（environmental conditions）、遺傳學、激素以及表觀遺傳因素（epigenetic factors）等的交織關係，都會影響乳腺癌風險和乳腺癌表型的侵襲性。需要更多的研究，為降低乳腺癌發生率和死亡率的新型干預措施提供證據。
減肥與乳腺癌風險
針對肥胖的減肥干預措施
許多觀察性研究發現，成人減肥與絕經後乳腺癌風險降低有關，雖然其他方面還沒有發現有聯繫。一項薈萃分析評估了減肥對乳腺癌發病率的影響，發現減肥明顯降低了乳腺癌風險，包括絕經前和絕經後。在最近一項婦女健康倡議觀察研究（Women’s Health Initiative Observational Study）中，研究者檢查了61,335位絕經後婦女體重變化對乳腺癌發生率的影響，報告顯示，體重減少的婦女（＞5%體重）與體重穩定的婦女相比，乳腺癌風險明顯降低（HR，0.88，95% CI，0.78–0.98）。護士健康研究（Nurses’ Health Study）也得到了相似的結果，減肥手術相關研究也支持該結果。雖然現在關於減肥可以降低乳腺癌風險的證據看起來都很可信，但是仍然需要有更嚴謹的數據，包括臨床試驗和減肥時間。
體重減輕，是一種能量負平衡狀態，目前認為體重減輕可以通過改變多種途徑（包括性激素，內分泌激素和炎性標記物等）極大的影響絕經後乳腺癌的風險。針對肥胖的減肥干預措施（包括飲食和/或運動）已被證實可以明顯降低與乳腺癌風險相關的總體重、脂肪組織（內臟和皮下）和生物標記物。
減肥與性甾體激素
過量的脂肪組織會調節類固醇的芳香化作用，導致雌激素水平升高，從而導致乳腺癌風險升高。減肥的干預措施已被證實對雌二醇、遊離雌二醇、性激素結合球蛋白（SHBG）和遊離睪丸激素的濃度有益。婦女營養與運動（Nutrition and Exercise in Women，NEW）研究顯示，與僅調節飲食和僅運動組相比，調節飲食加運動組的參與者的總體重和腰圍減少量更多（分別平均減少8.9，7.2和2.0kg）。還發現了劑量反應關係，體重減輕越多，雌酮、雌二醇、遊離雌二醇和遊離睪丸素以及SHBG降低越多。另一個研究發現，超重和肥胖的絕經後婦女體重減少＞10%與＜10%相比，生物活性雌二醇、睪丸素和SHBG都有顯著變化。研究和薈萃分析提供的充分證據表明，以減少熱量攝入和運動為形式的減肥干預措施與性甾體激素的大量減少有關。
減肥與內分泌激素
腹部肥胖，尤其是內臟脂肪，與代謝異常有關，比如高胰島素血癥、胰島素抵抗和胰島素樣生長因子（IGF-1）濃度升高，這些都是乳腺癌的危險因素。針對肥胖的減肥干預措施可使空腹胰島素、葡萄糖和HOMA-IR（作者注：用於評價個體的胰島素抵抗水平的指標）濃度發生有利的變化。研究顯示，6個月的體重減輕（皮下和內臟脂肪）與空腹胰島素和HOMA濃度下降有顯著關係，即使在飲食組的婦女體重恢復後，12個月時空腹胰島素和HOMA仍然顯著低於基線水平。
減肥和主要營養成分
空腹葡萄糖和胰島素水平可能會影響含不同營養成分的減肥飲食的反應。研究者建議胰島素抵抗的超重和肥胖婦女，使用低碳水（low-carbohydrate，LC）飲食可以使體重減輕更多，相反的，血糖正常的婦女使用低脂（low-fat，LF）飲食可以減輕更多體重。最近一項研究發現，胰島素抵抗（HOMA-IR＞4）的超重/肥胖的參與者使用高脂（high-fat，HT）高蛋白（high-protein，HP）飲食可使體重下降更顯著；但是需要注意的是，與HF-平均蛋白飲食（40% 脂肪, 15% 蛋白質，45% 碳水化合物）相比，HT-HP飲食中的碳水化合物也非常低（40% 脂肪，25% 蛋白質，35% 碳水化合物）。Rock等發現，胰島素敏感的婦女LF飲食組比LC飲食組在12個月時減輕體重更多。但是一項大型的隨機對照試驗（RCT）並沒有顯示出LF飲食和LC飲食對基線胰島素狀態下體重減輕的不同影響。
不同的飲食成分有不同的體重減輕反應，乳腺癌風險相關的生物標記物可能介導這種關聯。需要進行大型的RCT研究，以瞭解乳腺癌風險的生物標誌物是否對主要營養成分有不同的減肥反應。
減肥的藥理學方法
如前所述，增加體育鍛煉可以通過減肥潛在地降低乳腺癌風險。但是，體育鍛煉增加與減少卡路里攝入，兩者相互作用並影響能量平衡，這種方式是很複雜的。所以替代方案，人們選用藥理學方法來減輕體重。二甲雙胍，作為II型糖尿病的一線治療藥物，已針對其包括乳腺癌在內的癌症預防能力進行了廣泛的研究，在許多研究中已經顯示出減肥的功效。減肥有望破壞肥胖與癌症之間的聯繫，這是二甲雙胍可能具有抗癌作用的機制基礎。在一項針對154名一直是非糖尿病的超重/肥胖人群的研究中，二甲雙胍治療組平均體重下降5.8±7.0kg，而未治療組平均體重下降0.8±3.5kg。關於二甲雙胍對單純肥胖的影響的13項薈萃分析顯示，二甲雙胍可有效減輕該人群的體重，而不會引起低血糖。一項研究將3234名血糖升高且超重/肥胖的參與者隨機分為二甲雙胍組、強化生活方式干預（ILS）組和安慰劑組，隨訪1年，二甲雙胍組只有28.5%的參與者體重減輕了至少5%，ILS組和安慰劑組各有62.6%和13.4%；隨訪6年和12年，二甲雙胍組的平均體重維持率為6.2%，而ILS組和安慰劑組僅3.7%和2.8%。表明二甲雙胍對長期減肥終點更獲益。二甲雙胍對糖尿病和非糖尿病人群都有減肥的潛力，但還需要進一步研究。
另外一個對體重控制有益的藥物是利拉魯肽（liraglutide），一種胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，已被美國食品藥品管理局（FDA）批准作為飲食和運動的輔助劑控制II型糖尿病。5個隨機臨床試驗回顧顯示，與安慰劑相比，利拉魯肽組有更高的患者比例獲得至少5-10%的體重減輕。但其主要缺點是胃腸道副反應和需要注射使用，還需要更多的研究以確定功效與副反應之間的平衡。
洋蔥總結
乳腺癌是絕經後婦女中最常見的癌症，是與慢性肥胖有關的惡性結局之一。不要認為減肥和乳腺癌風險之間僅僅是相關性。隨機對照臨床試驗顯示，通過體育鍛煉或飲食干預減輕體重，能夠改變一些與肥胖相關的生物標記物（如瘦素、胰島素和雌激素）水平，由於這些因素與乳腺癌的預後不良有關，因此這可能是改善乳腺癌患者結局的原因。所以減肥不僅能夠預防乳腺癌，還能改善乳腺癌預後。
但是，要開發預防乳腺癌及其他與肥胖有關的嚴重疾病的干預措施，減少人群中這種高危狀態，就需要更深入的瞭解肥胖的生理基礎。並且，肥胖與絕經後ER+乳腺癌的正相關關係及其與絕經前ER+乳腺癌的負相關關係也需要進一步研究；這種差異的機制基礎是什麼？肥胖在生命週期中的持續時間和出現時機如何影響乳腺癌風險？將為乳腺癌預防和預後提供新的思路。
看到這裡，減肥的動力是不是更強了呢？
參考文獻
[1] Agurs-Collins T, Ross SA and Dunn BK (2019) The Many Faces of Obesity and Its Influence on Breast Cancer Risk. Front. Oncol. 9:765. doi: 10.3389/fonc.2019.00765
[2]https://www.who.int/features/factfiles/obesity/en/
[3]https://www.wcrf.org/dietandcancer/recommendations/be-healthy-weight
[4]https://mp.weixin.qq.com/s/MHfQnEPaCT2honOMr0T3xg
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