截至目前（4月19日），據約翰·霍普金斯大學發佈的實時統計數據，全球累計新冠肺炎確診病例超過231萬例，死亡人數達16萬。迫切需要了解導致疾病COVID-19的SARS-CoV-2的發病機理。SARS-CoV-2刺突（S）蛋白與ACE2結合，並與宿主蛋白酶（主要為TMPRSS2）協同作用，促進細胞進入。
宿主組織中SARS-CoV-2靶向的細胞亞群以及調節ACE2表達的因子仍然未知。2020年4月22日，哈佛醫學院Carly G. K. Ziegler等人在Cell 在線發表題為”SARS-CoV-2 receptor ACE2 is an interferon-stimulated gene in human airway epithelial cells and is detected in specific cell subsets across tissues“的研究論文，該研究利用人類，非人類的靈長類動物和小鼠單細胞RNA測序（scRNA-seq）數據集遍及健康和疾病的數據集，以發現組織駐留細胞亞群中SARS-CoV-2的假定靶標。
該研究確定ACE2和TMPRSS2共表達細胞在II型肺細胞，迴腸吸收性腸上皮細胞中和鼻杯狀分泌細胞。令人驚訝的是，該研究發現在氣道上皮細胞中ACE2是干擾素刺激的基因（ISG）。該研究數據表明SARS-CoV-2可以利用物種特異性干擾素驅動的ACE2上調來增強感染。
由於新病例的迅速增加，2019年冠狀病毒病（COVID-19）很快引起了全球關注。新型冠狀病毒感染被認為是從動物傳播的，病原體被鑑定為SARS-CoV-2。到2020年1月，懷疑最初受感染的患者是通過人與人之間的傳播感染了該病毒。自2020年1月以來，該病毒已迅速傳播到中國大部分地區和其他國家。截至目前（4月19日），據約翰·霍普金斯大學發佈的實時統計數據，全球累計新冠肺炎確診病例超過231萬例，死亡人數達16萬。其中美國確診病例高達74萬例，死亡人數近4萬，疫情最嚴重的紐約州確診病例近25萬。
SARS-CoV-2屬於冠狀病毒科和beta冠狀病毒屬，是已知感染人類的第七種冠狀病毒。冠狀病毒是有包膜的正義單鏈RNA病毒。人類冠狀病毒包括與輕度季節性疾病有關的229E，NL63，OC43和HKU1，以及與過去爆發的嚴重急性呼吸綜合徵（SARS）和中東呼吸綜合徵（MERS）有關的病毒。遺傳分析表明，蝙蝠是冠狀病毒的天然宿主，而其他動物是SARS-CoV-2出現時的潛在中間宿主。
ACE2在非人類靈長類動物健康肺部II型肺細胞中的表達
SARS-CoV-2 的基因組大小為30kb，編碼蛋白酶和RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）以及幾種結構蛋白。SARS-CoV-2病毒體由結合到RNA基因組的核衣殼（N）蛋白和由膜（M）和包膜（E）蛋白組成的包膜，包被三聚體刺突（S）蛋白【S蛋白形成三聚體複合物，其可以按功能分類為兩個不同的亞基S1和S2，它們被蛋白酶切割位點分開。S1亞基包含受體結合結構域（RBD），該結構域與宿主細胞受體蛋白相互作用以觸發膜融合】。
S蛋白與2型肺細胞和腸上皮細胞質膜上的ACE2結合。結合後，S蛋白被宿主膜絲氨酸蛋白酶TMPRSS2裂解，促進病毒進入。基於ACE2的組織學染色和在肺和小腸的人類上皮細胞中的表達，提出了一種理解SARS-CoV感染組織學水平基礎 。然而，與CDHR3（鼻病毒C受體）的特異性表達不同（它被解析為上呼吸道的纖毛上皮細胞），表達ACE2的每個組織中的特異性細胞亞群仍然未知。識別SARS CoV-2（ACE2 +）靶向的細胞亞群以及直接感染風險最高的細胞亞群（ACE2 + / TMPRSS2 +），對於理解和調節宿主防禦機制和病毒發病機制至關重要。
小鼠體內干擾素的體內給藥不會誘導Ace2，並且在人類流感感染期間會在杯狀分泌細胞中誘導ACE2
細胞檢測到病毒進入宿主細胞後，干擾素（IFN）誘導干擾素刺激基因（ISG）對於小鼠，非人類靈長類動物（NHPs）和人類的宿主抗病毒防禦至關重要。干擾素有三種不同類型：I型干擾素，II型干擾素和III型干擾素。每種似乎都集中在幾乎不可區分的反應上，這些反應是通過STAT1同二聚體或STAT1 / 2異二聚體與ISG結合而介導的。然而，越來越多的證據表明，每種類型的IFN可能在宿主防禦或免疫病理學中均具有非冗餘作用，尤其是在上皮屏障上。
儘管宿主對SARS-CoV的應答突出了IFN的作用，但大多數研究評估了IFN限制在細胞系中的作用，這些細胞系可能無法完全概括人類靶細胞中ISG的組成。SARS-CoV的一項研究表明，I型IFN反應的時機是體內反應的關鍵組成部分。在沒有針對混合效應的對照試驗的情況下，已嘗試使用批准的IFNs對SARS-CoV，MERS-CoV和SARS-CoV-2進行臨床治療，結果發現症狀迅速改善或惡化。
闡明組織和細胞類型的特定ISG及其活性對於瞭解IFN在人類SARS-CoV-2感染過程中在宿主防禦中的作用至關重要。大規模平行的單細胞RNA測序（scRNA-seq）正在改變全面繪製屏障組織健康和疾病期間存在的細胞類型，亞群和狀態的能力。這在闡明新型人類上皮和基質細胞亞群和狀態時尤為明顯。最近，scRNA-seq已被用於更好地瞭解病毒在體外和體內感染過程中存在的細胞變異。諸如人類細胞圖譜（HCA）計劃之類的全球單細胞分析工作在理想情況下有望迅速共享關鍵數據，並增強我們在新出現的公共衛生挑戰中對疾病的瞭解。
該研究利用人類，非人類的靈長類動物和小鼠單細胞RNA測序（scRNA-seq）數據集遍及健康和疾病的數據集，以發現組織駐留細胞亞群中SARS-CoV-2的假定靶標。該研究確定ACE2和TMPRSS2共表達細胞在II型肺細胞，迴腸吸收性腸上皮細胞中和鼻杯狀分泌細胞。令人驚訝的是，該研究發現在氣道上皮細胞中ACE2是干擾素刺激的基因（ISG）。 該研究數據表明SARS-CoV-2可以利用物種特異性干擾素驅動的ACE2上調來增強感染。
參考消息：
https://www.cell.com/pb-assets/products/coronavirus/CELL_CELL-D-20-00767.pdf
