作者：廣州醫科大學附屬腫瘤醫院 鄭於臻醫生
01
我是一個醫生，主業是治肺癌。
儘管診斷水平在不斷提高，但仍有接近1/3的患者，在初診時就出現了遠處轉移而被診斷為晚期肺癌。
肺癌分期越晚，說明腫瘤惡性度越高，侵犯範圍越廣，此時傳統的局部治療手段，比如手術、放療，就失去了治療意義。
備選治療方式有限，而腫瘤惡性度又高，預後差也就可想而知了。
惡性胸腔積液，也是晚期肺癌的一種表現形式，
但它可經過積極的多學科治療，實現比其他IV期肺癌更好的治療效果。
但在臨床工作久了就發現，很多人在面對同樣的問題時，往往會有不同的看法。
在治病方面也是這樣。
在鄭醫生眼中的，“可以嘗試多種方案，或許有更好治療”的惡性胸腔積液，
在其他人眼中，就成了一種只能抽抽放放的頑固病症。
那麼本期，鄭醫生就陪大家嘮嘮：
面對惡性胸腔積液，
我們應該能做得更好、也活得更久
02 "什麼是惡性胸腔積液？"
惡性胸腔積液，指的是胸水中檢測到腫瘤細胞，其反應的是腫瘤結節撥散到胸膜表面的一種情況。
這裡強調一下，必須是那些檢測到腫瘤細胞的胸水才是惡性胸水，臨床上常見的滲出性胸腔積液不在此列。
有數據顯示，
美國年新發惡性胸腔積液150,000例；
15%的癌症患者，會在腫瘤演進的過程中出現胸膜轉移/惡性胸腔積液；
肺癌是惡性胸腔積液的首要病因，佔惡性胸腔積液總人數的36%。
肺癌目前的分期為TNM分期，即基於原發瘤（Tumor, T分期）、淋巴結（Node，N分期）以及遠處轉移（Metastasis，M分期）而進行的一個分期系統。
惡性胸腔積液屬於遠處轉移，妥妥的IV期肺癌。
03 "惡性胸腔積液的常見治療方法"
在最早階段，針對出現惡性胸膜轉移的肺癌患者，有一種非常激進的治療方式，
全肺全胸膜切除，即把單側肺，連同髒層、壁層胸膜一併切除，以追求徹底的根治性。
但遺憾的是，分析發現，這種手術創傷太大，死亡率很高，而且即便挺過手術一關的幸運兒，也很難有很好的治療效果。
……
腫瘤治療的主流學者反思這種現象，並提出了另外一種觀點，
因為其胸膜癌結節廣泛播散，腫瘤廣泛轉移，此時應該開展積極的全身系統性治療，傳統的局部治療，比如手術、放療都沒有太好的治療價值。
正因如此，長久以來，在很多地方，惡性胸水的處理手段還是侷限在單純的靜脈化療
“化療如果有效，胸水自然會減少；
化療如果沒效，那就抽抽放放就可以了，反正也沒有太好的處理手段”
奉行這種理念，肺癌合併惡性胸腔積液患者的治療效果一直不理想，
中位總生存時間波動在4-7月之間。
胸膜結節就像肺癌的潘多拉之盒，一旦打開，釋放的將是無盡的邪惡與痛苦。
近年來，隨著醫學水平的不斷進步，靶向治療逐漸替代化療，成為合併有靶點突變的惡性胸腔積液患者的首選治療，也相應地帶來了更好的治療效果。
但是，單純採用系統性治療的理念並沒有任何轉變，唯一的進步只是把之前的化療，改成現在更加便利、更具有針對性的靶向治療而已。
但，真的只能如此麼？
04 "胸膜轉移的特殊性"
胸膜惡性結節最大的特殊性在於，其生長於一個自然形成的天然腔隙中——胸膜腔。
在人類腫瘤治療的發展進程中，面對這種生長於自然腔隙內的腫瘤，往往衍生出了一系列具有特點的治療方式，即灌注治療。
即通過簡單地向腔隙中灌注高濃度的抗腫瘤藥物，就可以實現在不影響其他組織器官的正常功能的前提下，實現局部的增效治療。
比如膀胱癌的卡介苗灌注、腦膜瘤的鞘內灌注、卵巢癌的腹腔灌注……
胸膜結節也有這麼一種治療——胸腔熱灌注化療。
簡單概括，胸腔熱灌注化療的抗腫瘤效果效果應該至少與以下三個因素相關：
1. 腫瘤細胞不耐熱，而正常細胞耐熱，以45℃熱水灌注條件下，有助於利用這種溫度耐力差，殺滅腫瘤細胞、保全正常細胞；
2. 在封閉的胸腔環境下，化療藥物局部濃度高而血液濃度低，有助於提高局部控制效果而降低毒副作用；
3. 相對高溫情況下，細胞通透性增加，化療藥物通透性更好，化療藥物可以滲入肺組織達3-4mm，起到優秀的局部治療作用。
05 "胸腔熱灌注真的有這麼好麼？"
規培生小A推門而入，“鄭老師，胸腔熱灌注化療真的有你說得這麼好？你有沒有忽悠呀？換句話說，如果真的這麼好？那為什麼臨床上沒有廣泛開展？又為什麼沒有寫進NCCN指南？”
鄭醫生淡定回覆道，
“你這些問題問的很犀利，從問的點來說，可以分成以下3個小問題：
Q1：胸腔熱灌注的好，有沒有實際證據？而不僅僅是嘴上說說，理論可行。
Q2：胸腔熱灌注化療這麼好，為什麼沒有寫進NCCN指南？
Q3：胸腔熱灌注化療這麼好，為什麼沒有在臨床廣泛開展？
Q1：胸腔熱灌注的好，有沒有實際證據？而不僅僅是嘴上說說，理論可行。
現在已經進入了循證醫學時代，凡事都要講證據。
某種治療，如果在原理上吹得天花亂墜，但是卻沒有任何數據來支持其合理性，那麼就有可能是忽悠的成分了。
如上圖就是一個臨床證據分級金字塔，從這個裡面我們可以看到不同的臨床證據級別，其中級別越高，偏倚越小、數據越可靠。
這是2017年在Medicine發表的一篇meta分析，納入了5項隨機對照臨床研究。
從證據級別上來說，妥妥的金字塔頂尖的IA類臨床證據！
從最終的結果看，給了胸腔熱灌注化療（hyperthermic intrathoracic chemotherapy, HITHOC）的惡性胸腔積液患者的治療效果顯著要好於那些沒給熱灌注化療的患者。
5個隨機對照臨床研究，那些沒上熱灌注化療的人群中位生存時間一般在6個月，而相反，給了熱灌注化療的人群，中位生存時間最低也超過了12月，甚至有一個達到了24月！
Q2：胸腔熱灌注化療這麼好，為什麼沒有寫進NCCN指南？
我個人認為，一個能寫進指南的治療，除了要有良好的循證醫學證據之外，還有一點很重要，就是應該具備成為一種主流治療的潛質。
胸腔熱灌注治療作為一種非常規的治療手段，其在惡性胸腔積液中的療效，儘管有高級別臨床證據、儘管有強烈的數據支持和理論基礎，但目前真正在臨床中積極開展的醫院和臨床醫生並不多。
臨床指南的制定是一個多人協作的過程。在流程上來說，與會專家多為臨床醫生，其所推薦的治療都是自己常用的一些處理理念，而這個治療理念又被證實具有循證醫學的強烈支持。非同時滿足兩者不可。
Q3：胸腔熱灌注化療這麼好，為什麼沒有在臨床廣泛開展？
在這個問題上，鄭醫生不得不說，目前許多臨床治療方案之所以能夠廣泛開展，一個是指南的推動，另一個就是許多高水平平臺的影響力。
但是，一個不得不面對的實際問題是，高水平臨床醫學平臺對很多疾病的處理思維，多是隨機對照臨床研究的處理思維。
在一個臨床試驗開展過程中，為了比較良好的腫瘤控制效果，是不允許臨床研究設計之外的抗腫瘤治療干預的。
那麼就有了這麼一個尷尬的事實：
目前不可能會有藥廠花巨資推動這麼一個看起來在經濟上毫無回報的關於胸腔熱灌注化療的臨床研究；
目前胸腔熱灌注化療尚未寫進指南，我猜測將來應該也不會；
目前在高水平醫院，在追求床位週轉越來越快的節奏下，胸腔熱灌注化療這個費時費力的不討好的治療手段又被曠置了。
正如下圖所示，熱灌注化療儘管有魅力，卻在整個時代的發展浪潮下被忽視、被孤立了，真是
位置尷尬而療效不尷尬的典型例子。
06 "一些寄語"
今天之所以寫下這些文字，並不僅僅是為胸腔熱灌注化療正名，而是為許許多多那些有著良好效果卻沒有應有位置的、被主流社會忽略的治療手段正名。
作為一個臨床醫生，我們固然需要看指南，卻更要明白，指南的背後也是循證醫學，也僅僅是循證醫學。
指南的價值，與其在於指導治療，不若在於為我們迅速地搭建起某個領域的知識框架。
從另一個角度來說，一個有著堅實循證醫學基礎的治療方法，即便因為各種原因而未能寫進指南，但作為臨床醫生，我們也應該基於自己的理解，在合適的患者有選擇性的開展，不至於埋沒了這些可能可以帶來的療效。
當然，這考驗的就是醫生對疾病、對治療手段本身的理解了。
07 "一點希望"
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這是一個網上問診的病友和我的聊天記錄。
易瑞沙治療後主病灶退縮，但胸水增加，十分符合局部進展的範疇，經胸水細胞學確診，予以積極胸腔熱灌注化療應該會有不錯的效果。
儘管給了積極的診療意見，但家屬仍然決定採用單純的抽抽放放就可以了。
很痛心，也很無奈……
這樣的例子一定非常多，我相信；
這樣的例子儘量少一點，我希望；
在看到今天的帖子以後，我希望……
