《自然·医学》:鼻子或是新冠病毒感染的第一站和毒库!科学家首次发现,鼻杯状细胞和纤毛细胞能高表达新冠

世界卫生组织23日公布的最新数据显示,全球范围内,新冠确诊病例超250万例;死亡病例超17万例。

然而越来越多的流行病学研究表明,新冠病毒的实际感染人数,或许远远大于目前确诊的人数[1]。新冠病毒的传染性,可能远远超出我们的想象。

这一方面与新冠病毒自身的特征有关,例如新冠病毒S蛋白与细胞ACE2的亲和力非常强[2],以及新冠病毒的膜融合能力也超强[2];另一方面与新冠肺炎的临床表现有关,例如新冠肺炎患者传染性最强的时刻,可能是在出现症状前后那几天[4,5]。

今天,英国维康桑格研究所Waradon Sungnak领导的团队,在著名期刊《自然·医学》上发表重要研究成果,把新冠病毒传染能力强的原因,又往前推进了一步。

他们在分析了人类细胞图谱(HCA)联盟等数据库的健康人组织的单细胞RNA测序数据之后,首次发现新冠病毒进入细胞所需的受体蛋白ACE2和必需的蛋白酶TMPRSS2,在鼻子的杯状细胞(分泌细胞)和纤毛细胞中同时高表达[6]。

Sungnak团队认为,这暗示鼻子里面的这两种细胞可能是新冠病毒的初次感染场所,而且这两类细胞很有可能是新冠病毒实现高效人传人的病毒存储库

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论论文首页截图

在新冠肺炎疫情爆发之初,世界各地的科学家就开始寻找新冠病毒的传播方式,以帮助研究人员开发药物和疫苗。

Sungnak团队注意到,科学家们已经证实ACE2和TMPRSS2是新冠病毒进入细胞所必需的[7],而且已有的关于ACE2和TMPRSS2在人体细胞中分布的研究,存在一些冲突之处。

例如,有研究人员用免疫组化的手段,在鼻和支气管上皮中均检出了ACE2和TMPRSS2[8]。更多的研究认为,这两种蛋白主要在II型肺泡上皮细胞中表达[9-11]。还有研究认为,上呼吸道的细胞中压根儿就不存在ACE2[12]。

总的来说,目前的研究没有明确ACE2和TMPRSS2这两个关键蛋白在人体细胞中的表达模式

基于人类细胞图谱(HCA)联盟等数据库的健康人单细胞测序数据,Sungnak团队想把这个问题彻底搞明白。

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呼吸道的细胞组成

他们分析的组织细胞包括呼吸道、角膜、视网膜、食管、肠道、心脏、肌肉、肝、胰、脾、肾、睾丸、胎盘、前列腺、大脑、皮肤和胚胎等。

总的来说,ACE2的表达水平还是很低的,主要表达的组织有气道、角膜、食道、回肠、结肠、肝、胆囊、心脏、肾脏和睾丸,这和之前的研究也基本保持一致[10,11]。相较而言,TMPRSS2的分布要更为广泛一些。

综合来看,呼吸道、角膜、食道、回肠、结肠、胆囊和胆总管等组织中,存在一些细胞同时表达ACE2和TMPRSS2

基于此,研究人员认为,ACE2才是新冠病毒初次感染的限制因子

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ACE2和TMPRSS2的分布和表达水平

由于近期有临床研究发现,在感染新冠病毒的患者中,鼻拭子的病毒载量显著高于咽拭子[13]。这让Sungnak和他的同事认为,鼻上皮细胞有可能是新冠病毒初次感染和传播的门户所在。因此,Sungnak的团队评估了ACE2和TMPRSS2在肺和气道上皮中的表达。

与先前的研究几乎一致,虽然ACE2的总体表达水平低,但是在气道的多种细胞中均有表达。尤其值得注意的是,鼻腔里面的杯状细胞和纤毛细胞的ACE2表达水平最高。研究人员还利用其他的研究数据,佐证了他们的这一发现。

至于TMPRSS2,也在杯状细胞和纤毛细胞存在表达

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杯状/分泌细胞(goblet/secretory cells)和纤毛细胞(ciliated cells)的两种蛋白表达情况

那ACE2和TMPRSS2的这种表达分布是否与新冠病毒的传播性有关呢?

研究人员以HCoV-22944和MERS-CoV45等其他冠状病毒的数据为依托,分析了病毒感染受体和相关蛋白的共表达,与病毒传染性之间的关系。他们的数据显示,病毒的传播能力确实取决于呼吸道中相关受体和蛋白的空间分布

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呼吸道受体分布与病毒传染性之间的关系

此外,他们还进一步分析了ACE2基因表达与其他基因之间的关系。他们发现,在ACE2表达水平高的细胞中,与先天和抗病毒免疫功能有关的基因表达水平上升

研究人员认为,这有可能是由于这些细胞更容易被病毒感染,所以这些细胞同时会高表达免疫相关基因,以降低被病毒的感染风险。看来这些细胞也是有所准备的。

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ACE2表达水平与其他基因表达之间的关系

除了关于呼吸系统的研究之外,Sungnak和他的同事还发现,在食道、回肠和结肠,甚至角膜中,也存在ACE2于TMPRSS2的共表达。这一方面解释了粪便中分离到病毒的临床现象[14],另一方面也提示我们,确实存在粪口传播和鼻泪管传播的风险。

之前有人认为,新冠病毒不可能经受住胃液的破坏,因此粪口传播这条链可能并不存在。这个研究告诉我们,不洗手的话,有可能让新冠病毒感染食道。

在论文的最后,研究人员认为,由于新冠病毒存在包膜,所以释放病毒的时候不需要裂解细胞。而鼻腔的杯状细胞是一种分泌细胞,新冠病毒有可能利用杯状细胞持续的分泌作用,在症状出现之前就开启传播之旅

行文至此,我突然想起3月底复旦大学基础医学院、上海市公共卫生临床中心陆路和姜世勃团队等在著名期刊《细胞研究》上发表重要研究成果[3]。

从研究成果来看,他们开发的脂肽类药物,能有效阻断新冠病毒等引起的膜融合,

最关键的是可以采用鼻腔给药的方式预防病毒感染

这真是巧了。

无论如何,期待陆教授和姜教授的研究成果早日转化到临床。不过,在药物研发成功之前,带好口罩、护住口鼻是非常重要的。

编辑神叨叨

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参考资料:

[1].Bendavid E, Mulaney B, Sood N, et al. COVID-19 Antibody Seroprevalence in Santa Clara County, California[J]. medRxiv, 2020.

[2].Wrapp D, Wang N, Corbett K S, et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation[J]. Science, 2020, 367(6483): 1260-1263.

[3].Xia S, Liu M, Wang C, et al. Inhibition of SARS-CoV-2 (previously 2019-nCoV) infection by a highly potent pan-coronavirus fusion inhibitor targeting its spike protein that harbors a high capacity to mediate membrane fusion[J]. Cell research, 2020: 1-13.

[4].To K K W, Tsang O T Y, Leung W S, et al. Temporal profiles of viral load in posterior oropharyngeal saliva samples and serum antibody responses during infection by SARS-CoV-2: an observational cohort study[J]. The Lancet Infectious Diseases, 2020.

[5].He X, Lau E H Y, Wu P, et al. Temporal dynamics in viral shedding and transmissibility of COVID-19[J]. Nature Medicine, 2020: 1-4.

[6].Sungnak, W., Huang, N., Bécavin, C. et al. SARS-CoV-2 entry factors are highly expressed in nasal epithelial cells together with innate immune genes[J]. Nature Medicine, 2020.

[7].Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor[J]. Cell, 2020.

[8].Bertram S, Heurich A, Lavender H, et al. Influenza and SARS-coronavirus activating proteases TMPRSS2 and HAT are expressed at multiple sites in human respiratory and gastrointestinal tracts[J]. PloS one, 2012, 7(4).

[9].Zhao Y, Zhao Z, Wang Y, et al. Single-cell RNA expression profiling of ACE2, the putative receptor of Wuhan 2019-nCov[J]. BioRxiv, 2020.

[10].Zou X, Chen K, Zou J, et al. Single-cell RNA-seq data analysis on the receptor ACE2 expression reveals the potential risk of different human organs vulnerable to 2019-nCoV infection[J]. Frontiers of medicine, 2020: 1-8.

[11].Qi F, Qian S, Zhang S, et al. Single cell RNA sequencing of 13 human tissues identify cell types and receptors of human coronaviruses[J]. Biochemical and biophysical research communications, 2020.

[12].Hamming I, Timens W, Bulthuis M L C, et al. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis[J]. The Journal of Pathology: A Journal of the Pathological Society of Great Britain and Ireland, 2004, 203(2): 631-637.

[13].Zhou P, Yang X L, Wang X G, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin[J]. Nature, 2020, 579(7798): 270-273.

[14].Xu Y, Li X, Zhu B, et al. Characteristics of pediatric SARS-CoV-2 infection and potential evidence for persistent fecal viral shedding[J]. Nature medicine, 2020: 1-4.

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本文作者 | BioTalker


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