随着新冠疫情在全球的日益蔓延，科学家们正在夜以继日的试图从各种角度来解析这一迄今为止已经导致全球数百万人感染的全球公共卫生危机事件，为应对疫情提供科学依据。
宿主基因组研究：COVID19 HGI
今年3月中旬，由欧洲的几家研究机构联合发起了名为“COVID19 Host Genetics Initiative”（简称：COVID19 HGI）的研究项目。该项目将通过以建立一个广泛合作的医学遗传学联盟的形式，在整个欧洲乃至全球范围内最大程度的收集分析并共享病毒宿主的遗传学研究信息，尝试从遗传学的角度来分析病毒易感性、感染预后与宿主遗传特质之间的关联，为相关研究的科学家及生物医药领域提供针对这次疫情的大数据平台，从而探索相关生物标志物及药物靶点发现的可能。
来源：
https://www.covid19hg.org/
该联盟最早由位于赫尔辛基的芬兰分子医学研究院FIMM（Institute for Molecular Medicine Finland）联合荷兰的伊拉斯莫斯医学中心（Erasmas MC）以及意大利的锡耶纳大学（Uni.of Senia)联合发起。该项目迅速得到全球各界的积极响应。Illumina， Regeneron和Helix等生物技术企业在第一时间为项目的实施提供了基因分型和测序的解决方案支持，计划帮助几家研究机构对超过十万人来自欧洲临床机构的样本采用基因芯片与NGS测序相结合的方式进行深入基因组学关联研究。
根据该项目的官方网站介绍，截至4月8日，已经有全球300余家研究机构宣布参与到该联盟当中，其中不乏UK Biobank， Rotterdam Study这类顶级流行病学的经典研究项目，也有Genomics Medicine Ireland、 Qatar Genome Program这样的国家级别的精准医学计划。而在4月20日，联盟参与单位的数字已经上升到了400 余家。已经有数个分散在全球各地的研究小组与联盟成员共享了相关GWAS研究结果。
来源：
https://www.covid19hg.org/
与此同时，美国的消费级基因检测公司23andMe也宣布了将招募志愿者收集数据，开展病毒感染后危重症程度的遗传学关联研究项目。而以色列的一个研究联盟也在4月10日宣布在未来完成数千人的全基因组测序工作，以促进相关诊断及治疗方案的开发。
来源：
https://research.23andme.com/covid19/
人们对传染病的感染的差异的认知的历史上一个重要的里程碑事件是吕贝克灾难（Ramp van Lübeck）。1930年，德国吕贝克医院的251名新生婴儿接种了抗结核疫苗，但由于该疫苗感染了真正的结核菌，结果导致有77名儿童死亡，127名虽患病得到治愈，但还有47名根本没有任何症状。从此，人们开始认识到不同个体感染之后的表现是存在较大差异的。
此后，针对为什么同一种传染性疾病会在人群当中出现不同的感染效果的研究开始成为研究者关注的话题，并且随着近代遗传学的飞速发展，遗传易感性和感染危重症程度的关联研究已经是公共卫生领域的重要话题。
宿主遗传学研究回顾：甲流H1N1
2009年春季出现了一种新型的甲型H1N1流感病毒，并迅速达到了全球大流行的状态。成人和儿童在感染H1N1流感病毒后，除了典型流感的临床表现症状外，重症患者还容易诱发一种危及生命的侵袭性免疫过度活化 (细胞因子风暴) 综合征，即噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)。随后，就有研究者针对这次疫情的宿主的遗传学特征进行了深入研究。
为了深入了解遗传因素对于这种感染触发的“细胞因子风暴”的贡献程度，研究人员对16名符合这种临床标准症状的N1N1流感病毒的感染者DNA进行全外显子测序。
研究发现，在这些的H1N1流感感染致死的患者当中，发现了其中36%感染者的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症相关基因都含有罕见变异，并且这些患者淋巴结和脾脏都出现巨噬细胞吞噬红细胞的临床迹象。全外显子测序分析还表明，有36%的患者在与“细胞因子风暴”发病机制无关的多个基因中可能存在数个致病性突变。上述结果表明，在由甲型H1N1流感病毒感染引起的过度炎症的情况下，细胞溶解途径中的遗传多态性使部分患者更容易引发噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，进而造成感染死亡的风险升高。
感染者DNA中发现的与HLH相关的基因变异位点
至关重要的是，这也引发了一个有趣的问题，即发展为威胁生命的H1N1流感的患者是否能从针对噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 / 巨噬细胞活化综合征的免疫抑制治疗中受益。
常见传染病：易感性与HLA的GWAS研究
2017年个人消费级基因检测公司23andMe，曾对20万人规模群体的基因分型遗传数据与23种常见传染病发病史的全基因组关联分析。而作为此项研究关注的对象为由病毒或是细菌引起的传染病，其中包括：水痘、带状疱疹、唇疱疹、单核细胞增多症、腮腺炎、甲肝乙肝、流感、肺结核、儿童耳部感染等共17种常见传染病。
研究发现，在17种常见传染病的23项估算的GWAS数据中，总共发现了59个显著关联区域，其中有部分区域与之前的GWAS研究结果有重叠。
17种传染病的全基因组显著关联基因
通过精细定位HLA区域内与多种常见传染病关联的显著性位点，发现特定氨基酸多态性在抗原结合槽部位中具有重要作用。
HLA基因区域内最强关联位点
通过归纳分析发现，由病毒引起的传染病主要与人类白细胞抗原I类(HLA-I)分子有关，而由细菌引起的传染病主要与人类白细胞抗原II类(HLA-II)分子有关。
疟疾与遗传易感性
疟疾是由疟原虫传播导致的，被认为通过自然选择在塑造人类基因组中发挥了重要作用，对等位基因频率差异的观察通常被用来激发特定突变的研究。科学家试图通过比较人群间全基因组等位基因频率的变化来评估与疟疾易感性相关的变异是否显示了选择的证据。
39个国家的100多位科学家联合组成的疟疾基因组流行病学网络 (MalariaGEN) 开展一项来自11个国家/地区的17,960例严重疟疾患者和对照人群的全基因组关联研究，人类严重疟疾的抵抗力进行全面的遗传力评估。
考虑到地域广泛分布的队列群体间存在广泛的遗传学差异，研究团队采用 Infinium Omni2.5 Exome 芯片和低深度全基因组测序方法相结合，解决推算潜在相关未分型基因位点的局限性。
全基因组关联分析涉及的样本数量及地理分布情况
在研究发现的关联数据中，再次证实以往发现的HBB，ABO，ATP2B4和ARL14，以及4号染色体上的血型糖蛋白区域与疟疾的发病密切相关。在GWAS发现阶段，发现位于6号染色体上的MAP3K7和EPHA7基因之间的rs62418762位点的基因分型与脑型疟疾和重症疟疾的保护作用显著性相关。这项研究中鉴定到5个基因位点，可以解释约11％的受感染者遗传差异对疟疾易感性的贡献。
挑战与展望
针对传染病宿主的遗传学研究，不仅需要克服如何及时有效获取样本及对应表性信息的障碍，还要考虑利用传统的流行学手段对大规模流调中获得的海量数据进行准取得区分界定，配合环境等其他相关因素，对感染者的危重症程度以及人群易感性做出有效的判读。
正像这次COVID19 HGI中FIMM的选择一样，借助现在业已普及的基因组学手段，遗传易感性研究进入群体规模时代。随着日益完善的人类全基因组数平台建立，今后全基因组测技术将会是群体易感性研究的终级解决手段，而日臻完善的基因芯片可以作为在无法承担大规模WGS的情况下全基因组研究的最佳补充方案。
这次COVID19 HGI，开启了伴随疫情爆发的大规模宿主遗传学研究的先河。随着基因组学研究手段与传统公共卫生流行病学研究的进一步结合，群体遗传学研究的成果将会对传染病的诊断及治疗解决方案的探索产生深远的影响，从而帮助人类积极应对下一次重大疫情。
参考文献
1. Nat Commun. 2019 Dec 16;10(1):5732. Insights into malaria susceptibility using genome-wide data on 17,000 individuals from Africa, Asia and Oceania.
2. J Infect Dis. 2016 Apr 1;213(7):1180-8. Whole-Exome Sequencing Reveals Mutations in Genes Linked to Hemophagocytic Lymphohistiocytosis and Macrophage Activation Syndrome in Fatal Cases of H1N1 Influenza.
3. Nat Commun. 2017 Sep 19;8(1):599. Genome-wide association and HLA region fine-mapping studies identify susceptibility loci for multiple common infections.
4. https://www.the-scientist.com/news-opinion/dna-could-hold-clues-to-varying-severity-of-covid-19-67435
5. https://research.23andme.com/covid19/
6. https://www.covid19hg.org/
7.https://www.genomeweb.com/sequencing/israeli-consortium-launches-patient-sequencing-study-uncover-covid-19-genetic-risk#.XqU8fWgzY2x
