不樂觀的乙肝感染現狀
乙肝病毒
2017年世界衛生組織在《全球肝炎報告》中指出，全球感染乙肝總人數超過3.25億，我國慢性乙肝病毒攜帶者約1.2億人，其中慢性乙肝患者約3000萬人，而得到治療的不足10%。可見乙肝病毒感染者數量仍很龐大，慢性乙肝患者的發現率、診治率仍需提高，抗乙肝病毒的藥品需求仍然巨大。
不如意的乙肝治療現狀
抗乙肝病毒藥物
目前抗乙肝病毒藥物主要包括兩大類，即干擾素類（主要是聚乙二醇干擾素α）和核苷（酸）類似物（包括拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯、替諾福韋酯、恩替卡韋）。它們都有各自明顯的缺點，比如干擾素類抗病毒藥價格高、不良反應多、部分患者無效等問題，口服核苷（酸）類似物存在易耐藥、停藥易復發等缺點。這些現狀都亟待更加完美的新型抗乙肝病毒藥品的上市。
“神藥”的誕生
富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）處方資料
那就是今天的主角：韋立得，藥品名富馬酸丙酚替諾福韋（TAF），是由吉利德（Gilead）公司開發研製，2016年通過美國FDA批准用於治療慢性乙肝病毒感染（HBV）患者（年齡≥12歲，體重≥35kg）。它是近10年來全球批准的唯一抗乙肝新藥，號稱“史上最好的乙肝藥” 。“神藥”的誕生可謂為人類征服乙型肝炎又增一利器，已經被各大指南推薦為一線用藥，一石激起千層浪， 國內市場翹首以待，希望新藥能夠早日進入中國造福於國內乙肝患者。近日TAF終於“千呼萬喚始出來”，但是由於國內對該藥的經驗不多，即便上市了還是“猶抱琵琶半遮面”，今天我們就用數據來分析一下“神藥”到底“神”在哪裡。
好不好，看療效
有句老話說的好：藥品好不好，不看廣告看療效！TAF是一種新型核苷類逆轉錄酶酶抑制劑，可視為目前一線藥物替諾福韋酯（TDF）的升級版，那麼TAF和前輩相比，又有哪些優勢呢？在長期與乙肝病毒抗戰過程中，我們發現在選擇藥品時不得不考慮以下幾個因素：藥品的療效如何且是否持久？長期應用是否可產生耐藥？長期應用安全性如何？我們分別來看。
（一）療效
TAF作用機制圖
這裡需要簡單介紹一下TAF的作用機制：TAF進入肝細胞後首先分解為替諾福韋（TFV），替諾福韋緊接著被細胞內的激酶磷酸化成為具有藥理活性的替諾福韋二磷酸鹽（TFV-DP），TFV-DP整合到乙肝病毒DNA中，從而阻止病毒複製，達到抑制病毒作用。
血漿和肝細胞內TFV和TFV-DP變化
首先我們來看2組實驗研究，分別給予25mg劑量的TAF與300mg的TDF後發現，TAF組全身血漿中的TFV平均暴露量較TDF組降低89%，而肝細胞內產生的TFV-DP濃度卻是TDF的5倍，換句話說，TAF和前輩相比，僅用了不到1/10的劑量，卻達到了大幅度降低血液中無用成分，並增加肝細胞內有效成分的效果。說明TAF在血液中的穩定性極好，能夠更直接進入肝臟細胞，靶向性更強。
接下來我們來看一組比較TAF和TDF治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者第96周的療效和安全性的三期臨床研究：研究以2:1的比例隨機化分組，分別接受TAF 25mg每天一次和TDF 300mg 每天一次，主要終點是第48周HBV DNA <29 IU / mL患者比例非劣於TDF（10％臨界值; 95％CI的方法），次要終點是第96周HBV DNA <29 IU / mL患者比例、谷丙轉氨酶（ALT）復常率（中心實驗室和AASLD標準）血清學轉換情況（HBsAg消失/血清學轉換），病毒學突破或病毒血症停藥患者進行pol/RT深度測序。
乙肝病毒DNA變化曲線
血清學轉換分析比較
ALT復常率比較
結果顯示，在整個96周裡面，兩組的抗病毒學曲線保持高度的一致（96周時HBV DNA＜29IUmL的患者比例在TAF組中為73%，TDF組中為75%）；96周時HBeAg消失率和血清轉換率相似，沒有統計學差異；而在96周時，無論是按照中心試驗室還是AASLD實驗室標準，TAF組的ALT復常率均顯著高於TDF組。也就是說，TAF與TDF相比較，在抑制病毒和e抗原血清學轉換上呈平手，而在降低轉氨酶上略佔上風。
（二）耐藥性
一直以來，核苷（酸）類似物的易耐藥性是令所有肝病醫生頭痛的事，可喜的是在其三期臨床研究中，截止96周結束，未見耐藥病例產生，這是TAF的一大優勢。
（三）安全性
對TDF來說，最常見的不良反應是長期應用後出現的低磷性骨病和腎功能不全，這也在一定程度上限制了TDF的應用，那麼新藥TAF在這方便有什麼突破呢？在上述的三期臨床研究中同樣進行了比較：骨骼安全性通過髖部和脊柱BMD的％變化及骨轉換的血清標誌物來評價，腎臟安全性通過sCr的改變，eGFR的改變以及腎小管蛋白尿的定量標誌物來評價。
腎臟功能比較
骨影響比較
研究表明，無論是對骨還是腎臟，TAF的影響均較小，顯著優於前輩TDF，不得不承認，這又是它獨到的一大優勢。
總結一下，TAF能夠強效抑制病毒複製，HBV DNA陰轉率和血清學轉換率與TDF相似，ALT復常率更高，耐藥率為0%，在安全性上TAF更高，較TDF降低了腎臟和骨骼安全性的風險。
沒有最好，只有更好
TAF在耐藥和安全性方面的確有所突破，目前在國內很多藥店已經可以買到，價格略貴，每月的用藥花費大約在1000元左右，相信隨著藥品改革的加深，價格會顯著下降的。我承認，TAF是好藥，但卻算不上“神藥”，畢竟它和前輩們一樣，能抑制HBV複製，控制病情的發展，但不能徹底清除肝細胞核內共價閉合環狀 DNA(cccDNA)，HBsAg清除率低，很難達到理想的治療終點。因此，我們希望更好的藥物能夠早日上市，據說能夠徹底清除cccDNA的藥物已經進入臨床研究階段，那才是我們真正期待的。
主要參考文獻：
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