近年來，腸道菌群越來越受到大家的關注，有人提出腸道菌群是被遺忘的重要“器官”。腦腸軸概念的提出，揭示了腸道菌群與神經系統疾病之間存在著廣泛聯繫。作為神經系統常見病和多發病，缺血性卒中的發生和轉歸與腸道菌群密切相關。近日，陸軍軍醫大學西南醫院神經內科、重慶市缺血性卒中介入診治研究所周振華教授對腸道菌群與缺血性卒中相關研究進展進行了總結，整理如下。
人體細菌數量是細胞數的10倍，細菌基因總數是人基因的百倍以上。約95%的細菌存在腸道中。腸道菌群的功能包括：物質代謝，營養吸收；抵禦致病性微生物；免疫訓練與耐受調節以及神經功能調控。
周振華教授指出，腸道菌群對神經系統的調控主要通過以下途徑：產生γ－氨基丁酸、5-羥色胺等神經遞質前體；產生短鏈脂肪酸、YY肽等神經活性物質；刺激腸道免疫系統產生、釋放炎症因子。
2020年3月5日，美國克利夫蘭醫學中心的Stanley Hazen團隊在Cell發佈重磅研究。研究發現，血漿代謝物苯乙酰谷氨醯胺（PAGln）與心血管疾病（CVD）和重大不良心血管事件（心肌梗死、卒中或死亡）相關。飲食中苯基丙氨酸在腸道菌群作用下轉換成苯乙酸，隨後產生PAGln，通過腎上腺素能G蛋白偶聯受體介導了血小板反應性與血栓形成，進而引起了心腦血管事件。
顱內大動脈狹窄佔缺血性卒中病因的46.6%。有研究表明，腸道菌群及其產物在動脈粥樣硬化發生中的作用是非常明確的。腸道菌群激活免疫系統，通過巨噬細胞表達的Toll樣受體，進一步導致促炎細胞因子和趨化因子增加，加速動脈粥樣斑塊的進展，並可導致易損斑塊的形成。
2011年發表在Nature上的一篇文章指出，飲食中的膽鹼被腸道微生物代謝生成三甲胺，經過肝腸循環進入肝臟被氧化為氧化三甲胺（TMAO），TMAO影響膽固醇逆向轉運效率、膽汁酸轉運、組成和儲存，上調巨噬細胞清道夫受體，促進泡沫細胞形成，介導血小板的高反應性，進而增加血栓形成的風險。此外，大腸中某些厭氧菌將初級膽汁酸轉變為次級膽汁酸，少量次級膽汁酸再入血後可通過激活G蛋白耦聯受體調節肝臟或全身的脂質和葡萄糖代謝。
2013年The New England Journal of Medicine發佈一項有關腸道菌群及其產物在CVD發生中的作用的研究。該研究對4007例CVD病史患者進行了為期3年的隨訪，最後得出結論：高TMAO水平與重大不良心血管事件相關（心肌梗死、卒中、死亡）。
其他臨床研究也發現，NIHSS＞4的卒中患者，腸桿菌科、大腸埃希菌等機會致病菌丰度高，NIHSS＜4的卒中患者，擬桿菌丰度高。短暫性腦缺血發作和卒中組與無症狀性動脈粥樣硬化組相比，血漿TMAO含量明顯降低。
研究表明，阿司匹林可以降低血漿TMAO水平；2018年吉訓明教授團隊在Neurology上發表文章指出，血漿TMAO水平升高與頸動脈支架植入術（CAS）後發生DWI新病灶的風險增加有關。
2019年，南方醫科大學團隊在Critical Care發表的一項研究發現，神經危重症患者的腸道菌群與健康人存在顯著差異，克里斯滕森菌科、韋榮球菌科與死亡關係密切，腸道菌群失調可以預測神經危重症患者的預後。
關於腸道菌群與缺血性卒中的基礎研究也取得了一定進展。
2016年發表在Nat Med上的一篇文章指出，使用阿莫西林和克拉維酸2周誘導腸道菌群改變可減輕大腦中動脈閉塞（MCAO）小鼠腦損傷，主要機制可能是引起小鼠小腸內環境穩態改變，通過改變樹突狀細胞活動，導致調節性T細胞（Treg）數量增加，分泌白介素-17（促炎）的γδT細胞數量減少，Treg通過下調缺血性腦組織的炎性反應起到腦保護作用。
2016年Stroke發表文章，將C57BL/6J小鼠給予8周混合廣譜抗生素治療，然後將其隨機分為3組：停用抗生素3 d後MCAO組、持續使用抗生素的假手術組以及未使用抗生素的MCAO組。結果顯示，MCAO前3 d停用抗生素合劑組小鼠的生存率顯著低於假手術組和未使用抗生素MCAO組，提示正常腸道菌群對缺血性卒中具有保護作用。
2016年發表在Nat Med上的另外一項研究結果表明，MCAO小鼠早期（2 h內）即可出現腸道灌注和屏障功能受損。腦缺血24 h、48 h和72 h後的細菌增值率為55.5%、45.4%和30%，分佈在血液、腸繫膜淋巴結、肝臟、脾和肺中的細菌表型與腸道相似，且MCAO小鼠的迴腸組織損傷較假手術組小鼠更為嚴重，提示卒中會引起腸道菌群移位。
另一項研究表明，腦梗死後腸道菌群結構改變（α多樣性降低，擬桿菌門過度增長），卒中後菌群失調誘導促炎性免疫應答。通過菌群移植恢復正常菌群后，可改善卒中預後。
周教授團隊目前正在進行大動脈粥樣硬化型卒中出血轉化與腸道菌群及其代謝產物TMCO的相關性研究。腦梗死出血轉化的危險因素很多，包括自發因素、早期血管再通、梗死麵積、梗死部位、梗死病因、再灌注時間等。那麼腸道菌群及代謝產物是否參與了腦梗死出血轉化的發生發展？腸道菌群改變是否是腦梗死出血轉化新的危險因素？腸道菌群代謝產物如TMAO是否能成為腦梗死出血轉化的生物標記物？
對於這些問題目前尚無文獻報道。周振華教授指出，目前，關於卒中與腸道菌群的相關性，是原因還是結果還是互為因果尚不清楚；腦腸軸概念雖已提出多年，但其具體作用機制仍需深入研究；腸道菌群是否有望成為缺血性卒中新的防治靶點等問題都非常值得我們關注。
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編輯 | 董曉慧
審校 | 丁慧鑫
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