導 讀
在日常生活中，我們熟知的藥物劑型有片劑、膠囊劑和溶液注射劑等，隨著科學技術的發展，人類對於微觀世界的探索不斷加深，在1982年能夠觀察到單個原子的掃描隧道顯微鏡問世以後，納米科技的大門就向世人們敞開了。
海邦灃華將為大家解讀納米制劑行業：它是什麼、目前國內發展情況如何。可以期待，近年國內納米制劑行業會有迅速的發展。
納米制劑是什麼？
納米制劑就是在納米尺度對藥物分子運用特殊載體進行裝載和工業化的技術體系，通過把藥物分子分隔成納米尺度的單元，具備改善難溶藥物的溶解度，延長藥物分子的半衰期，以及避免藥物臟器毒性等優點。
納米制劑根據藥物載體不同分為脂質體制劑、白蛋白製劑、微球製劑等多種劑型，不同的藥物載體其適用的藥物也有區分。
脂質體、白蛋白納米制劑適用於細胞毒類的化療藥物，化療藥物通常疏水性較強，在一般溶劑中的溶解度差，傳統的化療藥物紫杉醇在溶解時需要用蓖麻油進行溶解，而蓖麻油極易引起人體的過敏反應，重則影響生命。
而用脂質體或白蛋白裝載藥物可以增加藥物分子的比表面積，從而增加藥物的溶解度，避免使用毒副作用強的溶媒，保持血藥濃度平穩，降低化療藥物的毒副作用。
微球製劑的粒徑比脂質體和白蛋白製劑更大，因此更適用於多肽類或蛋白類的藥物，實現藥物的緩慢釋放，延長藥物的半衰期。
我國納米制劑市場驅動力
目前我國的納米制劑行業發展和歐美相比，仍然有較大的差距，但銷售額增長迅速（增速達10%～20%）。我國2025年納米制劑市場規模達到300億元，有三大因素驅動：
1）技術端：國內具有創造力的高端製劑新藥企不斷湧現，產品質量不斷提升。
2）政策端：國家支持鼓勵脂質體、白蛋白等高端製劑的發展。《化學藥品分類註冊改革方案》支持製劑創新，產業政策提出重點發展脂質體、白蛋白等新型注射給藥劑型。
3）需求端：人口老齡化問題加劇，慢性病人口增加。目前我國慢性病發病人數在3億左右，其中65歲以下人群佔50%。
老齡化嚴重：全球60歲及以上人口預測
資料來源：聯合國網站
關於納米制劑細分領域的一些看法
海邦灃華一直致力於醫療健康領域的前沿投資，對高端製劑行業發展保持密切關注，結合臨床實際需求和進口替代的趨勢，我們認為國內納米制劑行業在近年會有迅速的發展並有廣闊的市場空間。
1. 脂質體納米制劑
脂質體的發現起源於1964年，英國科學家AlecBangham發現磷脂分子會在水中自發形成閉合脂質雙分子層囊泡，之後並有研究者開始利用脂質囊泡進行包載藥物。脂質體的膜壁厚度約為5～7 nm，囊泡的直徑一般位於25～500 nm之間，藥物可根據親油、親水性，或插入脂質雙分子層，或包封於脂質體內水相，也可直接連在脂質體表面。
到目前為止，全球已有十餘個產品獲批上市，已上市的脂質體藥物主要是細胞毒類抗癌藥，如依立替康、多柔比星、阿糖胞苷、柔紅黴素、長春新鹼和紫杉醇，除此以外還有鎮痛藥嗎啡，麻醉藥布比卡因，抗真菌藥兩性黴素B，詳見下圖。
國際上批准的脂質體產品
資料來源：藥智數據，廣證恆生
最早的脂質體產品鹽酸多柔比星脂質體注射劑由美國Alza公司研究開發，1995年11月在美國獲批上市，1996年在歐盟上市，2011年11月，EMA對ALZA公司供應歐盟唯一的生產工廠Ben Venus Laboratories公司進行了GMP檢查，發現其無菌灌裝過程質量管理存在缺陷，直接導致了全球範圍的脂質體藥品召回事件。
Doxil在2010年達到銷售峰值—6億美元，隨後因仿製藥競爭和2011年的召回事件迅速下降，2012年的全球銷售額僅8300萬美元。
在ALZA召回事件風波過後，2012年至今，全球脂質體市場高速增長，2015年，全球脂質體藥物銷售額達12.8億美元，見下圖。
全球脂質體藥物市場銷售
資料來源：藥智數據，廣證恆生
相比國外，國內的脂質體行業起步較晚，綠葉製藥與於2003年研製出紫杉醇脂質體制劑力撲素，其將紫杉醇原溶媒蓖麻油替換為磷脂，避免了蓖麻油引起的超敏反應，有效降低了藥物毒性，該產品目前已成為我國排名第一的抗腫瘤國產藥品。
但由於力撲素僅在國內批准上市，因此其質量標準和產品工藝是否能滿足國際FDA和EMA的脂質體產品標準還有待考證。
國內上市的脂質體產品
國內脂質體市場競爭格局
資料來源：藥智數據，廣證恆生
除了紫杉醇外，我國的脂質體上市藥物還有鹽酸阿黴素脂質體和兩性黴素B脂質體兩大品種。
鹽酸阿黴素脂質體可以很好地解決阿黴素在治療腫瘤病人時血藥濃度過高引起的心臟毒性，目前該品種在國內獲批的廠家有復旦張江、石藥和常州金遠，其中石藥集團得益於超過1000人的腫瘤藥銷售團隊，其市場份額逐漸擴大，至2017年已達60%。
國內兩性黴素B脂質體品種由上海新亞所持有，但受限於國內外醫保體系的差異和眾多抗生素產品的市場競爭，其品種的市場競爭力並不突出，在國內的表現一般。
國內鹽酸阿黴素脂質體競爭格局
資料來源：藥智數據，廣證恆生
在2018年我國仿製藥一致性評價政策推出後，國內的醫藥行業經歷了大洗牌，政策不僅要求仿製藥企業的藥學質量標準需要和原研廠家一致，還需要通過臨床生物等效性評價試驗（BE）直接和原研藥的藥代動力學、藥效學屬性進行比對。
目前，一大批無法達到原研藥生產技術的仿製藥企業正處於被市場淘汰的邊緣。
雖然特殊劑型如脂質體制劑的仿製藥一致性評價政策尚未明確，從目前實施的情況來看，很大程度上我國CDE會參考美國FDA的行業指南標準對特殊製劑的仿製藥制訂一致性評價體系。
值得一提的是，國內鹽酸阿黴素脂質體品種上市的三家企業均還未通過一致性評價，相信隨著特殊劑型的仿製藥一致性評價政策推進，該細分品種市場有望進行重新洗牌。
2. 白蛋白納米制劑
紫杉醇自問世以來，一直是使用最廣泛的廣譜性抗癌藥物之一，但紫衫類藥物的一個重大缺點是藥物難溶於水，因此需要使用特殊的溶劑，但這些溶劑本身會引起治療患者嚴重的過敏反應，從而給藥物的臨床使用帶來各種限制。
華裔醫生黃馨祥（Patrick Soon-Shiong）開創性地運用了人體內天然的白蛋白作為藥物載體，研發出了紫杉醇白蛋白製劑，白蛋白表面具有很多活性氨基、羧基，應用白蛋白表面的活性基團與藥物偶聯，在體內酶的作用下鏈接的化學鍵緩慢斷裂，可以實現緩釋、提高藥物溶解性、靶向等目的。
2005年，白蛋白紫杉醇首次被美國FDA批准上市治療乳腺癌。由於白蛋白在人體內天然存在，因此毒副作用比其他劑型的同類產品低得多。
2010年，新基公司（Celgene）以29億美元的首付款收購了黃馨祥的公司阿波利斯（Abraxis）。 目前在全球市場上，紫杉醇白蛋白已經佔據了紫衫類藥物的最大市場份額。
全球2017年不同紫杉類藥物的市場佔比
資料來源:Bloomberg，中信建投證券研究發展部
與脂質體類的藥物不同，白蛋白紫杉醇原研藥於2009年就進入了中國，但由於原研公司在中國的銷售基礎薄弱，白蛋白紫杉醇在國內紫衫類藥物市場佔比僅為6%左右，遠低於41%的國際市場佔比。
2017年百濟神舟與新基達成戰略合作協議，獲得新基在華已獲批產品白蛋白紫杉醇的商業化權利。
考慮到仿製藥上市後白蛋白紫杉醇價格下降，預計在價格和銷售優勢引導下，國內白蛋白紫杉醇的市場份額有望進一步提升。
國內2017年不同紫杉類藥物的市場佔比
國內不同紫杉類藥物的臨床使用情況
資料來源: PDB，中信建投證券研究發展部
2017年6月，恆瑞醫藥與石藥集團開發申報的紫杉醇白蛋白同時納入優先審評程序藥品註冊申請公示名單，且二者均已完成BE研究。
2018年2月，石藥白蛋白紫杉醇產品在國內上市；2018年8月，恆瑞白蛋白紫杉醇產品在國內上市。
除此兩家已完成一致性評價的企業外，還有齊魯製藥、揚子江藥業、科倫藥業、海正藥業、正大天晴等藥企正在緊鑼密鼓地開展白蛋白紫杉醇產品的一致性評價工作。
究其原因，除了白蛋白紫杉醇在紫衫類藥物裡市場競爭優勢明顯外，和該品種的原研廠家已佔據國內市場大部分市場不無關聯。
2018年國內白蛋白紫杉醇品種的市場格局
資料來源: PDB，中信建投證券研究發展部
白蛋白製劑與脂質體制劑相比，與人體的體內相容性更好，不良反應率比脂質體更低，但白蛋白原料需從人血漿中提取，因此成本較高，適用於臨床上有強烈減毒增效需求的藥品。
基於白蛋白紫杉醇在國內已有三款產品上市，兩款仿製藥已通過一致性評價，並且有一眾藥企正在排隊審評進入市場，我們認為後續研發企業需要在產品上做到差異化和突出的競爭優勢才有可能在該細分品種市場上佔有一席之地。
隨著注射劑仿製藥一致性評價如約而至，具備趕超國際納米制劑行業工藝和研發水平的創新型藥企定將在這次醫藥行業洗牌中脫穎而出。
我們認為模仿只是第一步，製劑是一艘用來裝載原料藥的方舟，以更為科學強大的納米制劑為舟，定能搭載更多尚未被人類挖掘的藥物寶藏，翻越眾生此前未能克服的病魔重洋。
