近些年，以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點抑制劑在各大癌種的治療中獲得了令人欣喜的成績，納武單抗、派姆單抗、阿特珠單抗等紛紛獲批上市。但是遺憾的是，PD-1抗體對大部分腫瘤的有效率僅20%左右，也就是說有70%以上的患者無法從PD-1治療中獲益。而且PD-1後續的耐藥問題也很讓人頭痛。PD-1/PD-L1藥物與其他免疫療法結合雖然可以提高有效率，但是疊加的毒性使得臨床應用很侷限。
令人興奮的是，Bintrafusp alfa（M7824）橫空出世！被稱為第二代PD-1抗體！它有什麼獨特呢？
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- M7824可以同時識別結合PD-L1 的抗體結構和結合TGF-β的受體，雙管齊下，讓腫瘤細胞無計可施；
- 一項M7824用於晚期NSCLC患者後線治療的臨床研究的結果令人振奮，PD-L1高表達肺癌客觀反應率高達85.7%；PFS和OS均隨著PD-L1表達而升高；安全性與PD-1單抗沒有顯著差別；
- M7824擁有很多其他抗腫瘤藥物難以替代的優勢，治療應用潛力巨大，已開啟我國上市之路，值得期待。
M7824是一種創新型雙功能融合蛋白，由人轉化生長因子-β受體II（TGF-βRII，充當TGF-β“陷阱”）的胞外區域通過柔性接頭與抗PD-L1的IgG1抗體雙鏈C末端相連接，兩者融合而成（圖1）。
圖1：M7824結構
研究發現，作為一種腫瘤促進因子，TGF-β可以刺激組織纖維化和細胞外基質沉積，擾亂免疫功能，並刺激血管生成和促進上皮間質轉化。與非肺癌個體相比，非小細胞肺癌（NSCLC）患者的血漿TGF-β水平更高，表明較差的生存率。臨床前研究發現，TGF-β抑制劑和抗PD-L1的組合可減少基質細胞中的TGF-β信號傳導，促進T細胞滲透進入腫瘤中心，引發強大的抗腫瘤免疫力，使腫瘤消退。
M7824可以識別結合PD-L1 的抗體結構和結合TGF-β的受體，雙管齊下，從兩個不同通路上阻斷腫瘤細胞逃脫免疫監管，讓腫瘤細胞無計可施，從而大幅提高治療的有效率。在MC38同系小鼠模型中，與其他TGF-β“陷阱”或者抗PD-L1抗體治療相比，M7824可以顯著減小腫瘤體積。其臨床前動物試驗數據顯示有效率高達100%，全部應答！
圖2：M7824作用機制
近日，胸部腫瘤學雜誌（JTO）發佈了一項M7824用於晚期NSCLC患者後線治療的臨床研究（NCT02517398），其結果令人振奮：該藥在PD-L1陽性患者的客觀反應率（ORR）達到37.0%，而在PD-L1高表達患者群體（腫瘤細胞PD-L1表達≥80%）ORR竟高達85.7%！！
研究方法
這是一項正在進行的I期臨床研究，納入了80名既往接受鉑類化療後疾病進展且沒有接受過免疫治療的晚期NSCLC患者（IIIb/IV期或者復發的NSCLC）。按1：1隨機分為兩組，分別接受500mg或1200mg的M7824治療，每兩週靜脈注射一次。直到疾病進展，或出現不可接受的不良反應，或任何根據標準需要退出試驗的事件發生。主要研究終點是最佳總緩解率（BOR），主要通過客觀反應率（ORR）進行評估。
來自亞洲和太平洋地區的患者佔50%，這點可以幫助我們瞭解M7824對於亞裔患者的反應。研究也檢測了患者PD-L1表達的情況，有58位患者（72.5%）PD-L1陽性，其中13位（16.3%）PD-L1高表達（≥80%）。入組患者的既往治療情況，有63位（78.8%）僅接受了一線治療，其餘均接受了二線及以上的治療。從未吸菸患者佔22.5%，77.5%患者正在吸菸或者有吸菸史。
研究結果
中位隨訪時間51.9周（19.6-74.0），17位患者達到部分緩解（PR），總體ORR達到21.3%（n=17/80），疾病控制率（DCR）為40%。500mg組和1200mg組的ORR分別為17.5%和25.0%，DCR分別為32.5%和47.5%。所有患者的中位緩解持續時間（DOR）為14.1個月（95%CI，7.0-未達到[NR]）。500 mg組的中位DOR為14.1個月，1200 mg組尚未到達，可見1200 mg劑量對患者的效果更佳，故被定為II期研究的推薦劑量。
值得一提的是，研究根據PD-L1的表達分析顯示，在1200mg組，PD-L1陽性患者的ORR為37.0%，而PD-L1高表達（腫瘤細胞表達≥80%）患者的ORR高達 85.7%。
圖3 ：派姆單抗兩項研究中的有效率（左）和M7824（右）的對比
所有患者的中位無進展生存期（PFS）為1.6個月（96%CI，1.3-4.2），12個月的PFS率為20.1%。500mg組和1200mg組的中位PFS分別為1.4個月和2.7個月，12個月的PFS率分別為16.3%和23.6%。研究發現，隨著PD-L1表達的升高，PFS也逐漸延長，在1200mg組，PD-L1陽性患者和高表達患者的PFS分別為9.5和15.2個月，12個月的PFS也高達35.%和68.6%。
總生存期（OS）也隨著PD-L1表達而升高，所有患者中位OS為13.6個月（95%CI，10.9-NR），在500mg組和1200mg組分別為10.9個月和15.6個月，12個月的OS率分別為44.6%和65.5%。在1200 mg組中，PDL1表達陽性和高表達患者的OS均未達到。
圖4：評估了PD-L1的患者接受1200 mg M7824治療的無進展生存期（A）和總體生存期（B）
不良事件
治療相關不良事件（TRAEs）發生率為68.8%（n=55/80），3級及以上不良事件發生率僅為29%（n=23/80），大多數都是比較輕微且常見的症狀，包括瘙癢（21.3%），斑丘疹（18.8%），食慾下降（12.5%），虛弱（11.3%），以及皮疹（10.0%）等（圖5）。有8位患者因為不良事件導致治療停止，沒有治療相關死亡發生。可見“第二代PD-1抗體”M7824與PD-1單抗的安全性沒有顯著差別，沒有因為增加一個作用靶點而提高不良反應率。
圖5：治療相關不良事件發生率和級別
未來可期
這項研究的結果令人鼓舞，尤其是對於PD-L1高表達的患者來說，這無疑是一個新的希望。這些數據也為進一步研究奠定了基礎，比如M7824在NSCLC不同治療階段的效果。最近開始的一項II期臨床研究（NCT03631706）中，M7824 將頭對頭挑戰 Keytruda（pembrolizumab），用於一線治療 PD-L1 高表達的 NSCLC 患者。讓我們拭目以待！
除了NSCLC，這款抗癌新藥像PD-1一樣，也顯示出廣譜的抗癌潛力，在首次人體試驗的I期臨床研究（NCT02517398）中，納入19名晚期實體瘤患者（包括腺樣囊性癌、肛門癌、結腸癌各2例，闌尾癌、支氣管肺類癌、脊索瘤、小腸癌各1例，子宮頸癌4例，胰腺癌5名，）接受每三週1次、3次或10次20mg/kg的M7824，直至病情進展或不可接受的毒副反應。結果顯示，M7824在所有劑量水平上均有療效！包括1例完全緩解（子宮頸癌），2例部分緩解（胰腺癌和肛門癌），1例接近部分緩解（子宮頸癌），還有2例入組時疾病進展中的病例治療後疾病持續穩定（胰腺癌和類癌）。
目前，M7824在我國進行的臨床試驗共有2項，主要針對膽管癌和晚期NSCLC（表1）。全球有29項，涉及多個癌種。
表1（來源：藥智數據）
從目前M7824臨床研究反饋的結果來看，M7824擁有很多其他抗腫瘤藥物（包括PD-1抗體等藥物）難以替代的優勢，治療應用潛力巨大。
2018年美國食品藥品管理局（FDA）已授予M7824孤兒藥資格。如今，M7824也已經獲得我國國家藥品審評中心（CDE）受理（表2），正式開啟了其在我國的上市之路，非常值得期待。
表2（來源：藥智數據）
參考文獻
[1] Paz-Ares L, Kim TM, et al. Bintrafusp alfa, a bifunctional fusion protein targeting TGF-β and PD-L1, in second-line treatment of patients with non-small cell lung cancer: results from an expansion cohort of a phase 1 trial, Journal of Thoracic Oncology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.03.003.
[2]https://zhuanlan.zhihu.com/p/113973672
[3]https://www.drugtimes.cn/2020/04/20/ef427be5b6/
[4]https://www.pd1.cn/pd1-news/4929.html
[5]https://www.sohu.com/a/224063436_139908
[6] Julius S, Christopher R. H, et al. Phase I Trial of M7824 (MSB0011359C), a Bifunctional Fusion Protein Targeting PD-L1 and TGF-β, in Advanced Solid Tumors, Clinical Cancer Research (2018), doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2653.
