Nat Comm | 靈長類血管衰老的驅動力

責編 | 酶美

心血管疾病（如動脈粥樣硬化症）是人類健康的重大威脅，伴隨衰老而發生的血管結構和功能的退行性改變是導致心血管疾病的主要危險因素。由於不同來源的血管壁細胞存在高度異質性，目前尚不明確人類老年血管的細胞組成和分子特徵，這在一定程度上限制了人們對人類血管衰老機制的深入理解，並制約了心血管衰老及相關疾病干預手段的發展。

2020年5月5日，中國科學院動物研究所曲靜研究組與北京大學湯富酬研究組、中國科學院動物研究所劉光慧研究組等研究群體合作在Nature Communications雜誌在線發表題為“A single-cell transcriptomic landscape of primate arterial aging”的研究論文。該研究以食蟹猴為研究對象，首次繪製了靈長類動脈血管衰老的單細胞基因表達圖譜，進而揭示長壽基因FOXO3A的表達下調是血管衰老的驅動力。

主動脈弓和冠狀動脈是人類動脈粥樣硬化的易感部位。研究人員首先對年輕和年老食蟹猴的這些動脈血管進行了組織學分析。大尺度電鏡三維重構等技術揭示年老血管呈現血管壁增厚、鈣化、纖維化以及血管內皮細胞減損等衰老特徵。為了進一步明確衰老伴隨的不同類型血管細胞的分子改變，研究人員利用單細胞轉錄組測序技術繪製了主動脈弓及冠狀動脈的內皮細胞、平滑肌細胞和成纖維細胞等血管細胞類型的基因表達圖譜，並鑑定出8種區分主動脈和冠狀動脈的新型分子標誌物。衰老伴隨的差異基因表達網絡分析顯示，轉錄因子FOXO3A（長壽基因FOXO3A編碼的蛋白產物）是調控動脈血管差異表達基因網絡的關鍵分子節點。FOXO3A在六種衰老的血管壁細胞中表達均下調，是靈長類動脈血管衰老的重要特徵。

在進一步的研究中，研究人員證實了FOXO3A對於維持靈長類動脈血管穩態的重要作用。通過結合胚胎幹細胞基因編輯和定向誘導分化技術，研究人員獲得了靶向敲除FOXO3A基因的人類血管內皮細胞。與野生型細胞相比，FOXO3A缺失的血管內皮細胞表現出增殖、遷移和成管等能力的退化。在被移植到小鼠的缺血後肢中後，FOXO3A缺失的內皮細胞的血管修復能力較野生型細胞也顯著降低。

圖. 靈長類動脈血管衰老的細胞分子機制

該項研究在國際上首次實現了靈長類血管衰老單細胞圖譜的繪製，不僅有助於深入理解血管衰老過程中細胞組成和分子特徵的變化規律，而且揭示了長壽基因FOXO3A表達水平的沉默是驅動靈長類動脈血管衰老的關鍵因素。這些發現為人類血管衰老及相關疾病的干預奠定了重要的理論基礎。

值得關注的是，研究團隊近期利用基因編輯技術獲得了首例FOXO3A增強型人類血管細胞（Cell Stem Cell 2019，詳見BioArt報道：Cell Stem Cell專家點評丨劉光慧/湯富酬/曲靜合作組通過基因編輯獲得優質人類血管細胞）。與FOXO3A缺失的血管內皮細胞相反，FOXO3A增強型血管細胞在增殖、成管及體內血管修復能力方面均得到顯著增強，為通過再生醫學治療血管退行性疾病提供了優質的細胞移植材料。

據悉，該項研究由中國科學院北京基因組研究所、中國科學院動物研究所、北京大學、中國科學院生物物理研究所、中國科學院自動化研究所、中國科學院幹細胞與再生醫學創新研究院、首都醫科大學宣武醫院等機構合作完成。中國科學院動物研究所

曲靜研究員、北京大學湯富酬教授、中國科學院動物研究所劉光慧研究員為共同通訊作者。中國科學院北京基因組研究所張維綺研究員、北京大學博士研究生張書、中國科學院動物研究所博士研究生顏鵬澤和北京大學博士研究生任傑為並列第一作者。研究受到周琪院士、陳彪教授、孫飛研究員、李偉研究員和宋默識研究員的合作與支持。

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-020-15997-0