放射神經外科專欄
世界華人神經外科協會放射神外專委會主辦 第20期
初始伽瑪刀放射外科治療無症狀腦膜瘤的長期隨訪研究；本文已發表在《Front Oncol》, 24 November 2020 | https://doi.org/10.3389/fonc.2020.598582
摘要
【目的】本研究的目的旨在評估初始伽瑪刀放射外科(GKRS)治療無症狀腦膜瘤的長期療效。
【方法】這是一項單中心回顧性研究。59例接受初始GKRS治療的無症狀腦膜瘤患者（腫瘤大小≥20mm或隨訪MR提示腫瘤增大）被納入研究。中位年齡為56（範圍為27-83）歲。中位隨訪時間為66.8（範圍為24.6-245.6）月。中位邊緣劑量為13（範圍為11.6-22.0）Gy。
【結果】35例(59.3%)患者腫瘤縮小，23例(39.0%)患者腫瘤穩定，1例(1.7%)患者伽瑪刀治療後54個月出現腫瘤進展，3年、5年和10年的無進展生存率（PFS）分別為100%、97%和97%。9例患者（15.3%）出現新的神經系統症狀或體徵，中位出現時間為8.1（範圍為3.0-81.6）月。5年和10年的神經系統症狀控制率分別為90%和78%。15例（25.4%）病人出現瘤周水腫，中位出現時間為7.2（範圍為2.0-81.6）月。1例病人因嚴重瘤周水腫行手術切除。單因素和多因素分析提示腫瘤大小（≥25mm）（HR=3.461, 95%CI=1.157-10.356，p=0.026）和中心最大劑量（≥34Gy）（HR=3.067, 95%CI=1.068-8.809，p=0.037）與瘤周水腫相關。
【結論】在本研究中，初始GKRS治療無症狀腦膜瘤可獲得較高的腫瘤控制率以及較低的併發症發生率。對於無症狀腦膜瘤, GKRS是一種替代性初始治療方法。
腦膜瘤是最常見的顱內良性腫瘤，約佔顱內腫瘤的13%-37.6%。腦膜瘤的WHO分級中，WHO I級佔80.5%，WHO II級佔17.7%，WHO III級佔1.7%。隨著MR跟CT的廣泛應用，越來越多的無症狀腦膜瘤被發現。無症狀腦膜瘤的初始治療包括觀察、手術切除和放射治療。然而最佳的治療方案仍然有待明確。
多數情況下，許多無症狀腦膜瘤呈惰性的自然病程。只有少部分會進展為症狀性腦膜瘤。在文獻報道中，24%-92%的無症狀腦膜瘤經過4年的觀察後會出現腫瘤增大。觀察對於那些生長緩慢的、小型無症狀腦膜瘤是一種合理的選擇方式。但是隨著病人年齡和腫瘤體積增大，觀察也會增加治療的風險。在一項基於人群的研究分析中，相對手術和放射治療而言，越來越多的小體積無症狀腦膜瘤（<20mm>
GKRS作為首先或輔助治療無症狀腦膜瘤的安全性和有效性已有許多文獻的報道。研究結果提示GKRS能提供更低的腫瘤進展率（0-5.9%）和可接受的併發症發生率（2.4%-20.5%），然而，在先前的文獻中，納入的病例常包含曾行手術或放療、瘤周水腫以及許多小型腫瘤。初始GKRS治療無症狀腦膜瘤安全性和有效性仍有待進一步研究。
廣醫二院伽瑪刀成立於1993年，國內最早成立伽瑪刀治療中心的單位之一。2014年更新為醫科達Perfexion型伽瑪刀，至今已治療1萬5千餘例患者。本文回顧性分析1993年至2017年我院伽瑪刀治療腦膜瘤病例,報道初始伽瑪刀治療無症狀腦膜瘤的長期療效。
1 研究方法
圖1. 研究設計流程圖
59例接受初始GKRS治療的無症狀腦膜瘤患者被納入研究。納入標準:(1)MRI/CT提示腦膜瘤，由治療臨床醫生和放射科醫生解釋;(2)腫瘤均勻強化，腦膜尾徵，無瘤周水腫;(3)初始治療方式為GKRS，未曾行手術和放射治療;(4)無由於腫瘤引起的神經系統症狀或體徵；(5)腫瘤最大徑≥20mm，或影像學監測提示腫瘤生長;(6)病例資料完整，隨訪時間充足(≥24個月)。
所有患者定期接受MRI及臨床隨訪評價。腫瘤體積估計使用以下公式:V =ABC/2。腫瘤進展定義為腫瘤任一徑線至少增大20%。腫瘤縮小定義為腫瘤任一徑線至少縮小20%。穩定的腫瘤被定義為腫瘤任一徑線變化在20%以內。
1993年12月～2014年3月使用(Elekta公司) B型Leksell伽瑪刀，2014年4月後使用Perfexion型伽瑪刀。主要採用4mm和8mm的小型準直器，以獲得更好的適形性。
2 研究結果
2.1 病例特徵
表1. 59例無症狀腦膜瘤患者的基本特徵及GKRS參數
1993年-2017年，符合條件的59例病人入選本次研究。男性15例（25.4%），女性44例（74.6%）。中位年齡56（27-83）歲。中位隨訪時間66.8（24.6-245.6）月。中位腫瘤大小為22.0 (15.7-57.0) mm，中位腫瘤體積為3.9（2.5-6.8）cm3。12例（20.3%）腫瘤最大徑≥30mm。最常見的腫瘤部位是鐮旁/矢狀竇旁，其次是中顱窩（鞍旁/蝶骨）。中位邊緣劑量13（11.6-20）Gy，中位最大劑量32（25.1-50.0）Gy。
2.2 影像學和症狀PFS
表2：59例無症狀腦膜瘤初始GKRS治療結果
經過中位隨訪66.8個月後，58（98.3%）例患者腫瘤得到控制，35例(59.3%)患者腫瘤縮小，23例(39.0%)患者腫瘤穩定。1例(1.7%)患者伽瑪刀治療後54個月出現腫瘤進展。3，5和10年影像學PFS分別為100%，97%和97%。
9例病人伽瑪刀治療後出現新發神經系統症狀或體徵，中位出現時間為8.1 （3.0-81.6）月，在這9個病人中，7例是由於瘤周水腫引起的新發神經系統症狀或體徵，其餘2個出現記憶力下降和顱神經損傷的病人並沒有出現瘤周水腫。5和10年的臨床症狀PFS分別為90%和78%。
2.3 GKRS治療併發症
17例（28.8%）病人出現GKRS相關併發症，包括15例（25.4%）瘤周水腫。在這15例瘤周水腫的病人中，7例是症狀性的瘤周水腫，其中1例因嚴重的瘤周水腫需要行手術切除。
單因素分析中，腫瘤大小(≥25 mm) (p=0.004)，腫瘤體積 (≥5.3ml) (p=0.038)和最大劑量（≥34Gy）(p=0.005)與瘤周水腫相關。多因素分析提示腫瘤大小（≥25mm）（HR=3.461, 95%CI=1.157-10.356，p=0.026）和中心最大劑量（≥34Gy）（HR=3.067, 95%CI=1.068-8.809，p=0.037）與瘤周水腫相關。
表3：伽瑪刀治療後瘤周水腫單因素和多因素分析
圖2. 腫瘤≥25mm出現瘤周水腫的風險更高（p=0.004）
圖3. 中心最大劑量≥34Gy出現瘤周水腫的風險更高（p=0.005）
圖4. 一例無症狀腦膜瘤初始行GKRS（處方劑量13Gy/50%）治療後4.5個月出現瘤周水腫。
圖5. 一例右海綿竇旁腦膜瘤初始行GKRS（處方劑量：13.5Gy/50%）治療後54個月後出現腫瘤進展
3 討論
3.1 腦膜瘤的自然病史
許多無症狀腦膜瘤具有一個相對惰性的自然病程。正確認識這種特點對選擇正確的處理方式尤為重要。Sughrue et al等系統綜述了22項研究，作者發現直徑2-2.5cm的腫瘤並且每年生長速度>10%，更傾向於出現症狀進展。在最近的一項meta分析中，Nakasu et al等發現腫瘤最大徑較大的腫瘤與症狀進展相關。基於大腫瘤具有更高的症狀進展風險，在症狀出現之前進行早期治療或許可以獲益。
3.2 手術切除的優勢和劣勢
手術切除能迅速解除腫瘤佔位，並且可以提供病理診斷。EANO指南推薦手術切除是腦膜瘤的首選方案。然而手術切除是有創性治療，嚴重依賴腫瘤位置，並且能引起嚴重併發症。Naslund et al等報道30天術後併發症率在無症狀腦膜瘤組中更高，並且與術前狀態相比，無症狀腦膜瘤患者術後能全職工作的病人更少。Yano et al等報道高齡（>70歲）無症狀腦膜瘤病人術後併發症率比年輕病人更高（9.3% VS 4.4%）。因此對於無症狀腦膜瘤患者，手術切除有可能使病人的狀態更差，最好的結局就是沒有變化。在Jakola et al的研究中，術後長期隨訪中每5個病人中有1個出現主觀上的惡化。因此，基於無症狀腦膜瘤術後潛在的併發症，手術切除的適應症應當嚴格限制。
3.3 無症狀腦膜瘤的伽瑪刀治療
表4. GKRS治療無症狀腦膜瘤的相關文獻
創傷小、併發症低以及更好的功能保護是GKRS治療的優勢。這令GKRS接受度更高，對無症狀腦膜瘤是較好的選擇。ISRS指南推薦SRS是無症狀或症狀輕微的腦膜瘤首選的治療方式之一。GKRS能提供更低的腫瘤進展率（0-5.9%），更低的症狀進展率（2.6%-18%）和可接受的併發症發生率（2.4%-20.5%）。表4彙總了GKRS治療無症狀腦膜瘤的相關文獻。Jo et al等報道GKRS治療69例無症狀腦膜瘤，平均隨訪時間63個月，平均腫瘤直徑為17.3 (7-31) mm。中位邊緣劑量為14.5 (12-20) Gy。腫瘤控制率為100%。暫時性併發症發生率為39.1%。沒有永久性的神經功能損傷。Salvetti et al等報道GKRS治療42例無症狀腦膜瘤患者，中位邊緣劑量為15 (10-18) Gy，腫瘤進展率為2.4%，永久性神經功能損傷率為2.4%。在這個研究中，23.8%的病人腫瘤大小小於20mm。45.2%和4.8%的病人分別曾行手術和放射治療。Kim et al等報道積極行GKRS治療無症狀腦膜瘤 (n=153) 對比自然病程(n=201)的療效，5年和10年影像學PFS在GKRS和觀察組中分別為94.4% 和38.5%，88.5% 和 7.9%。GKRS組副反應發生率為13.3%，0.5%的病人因嚴重水腫行手術切除。GKRS組中有15.7%的病人在治療前出現腦水腫，這與GKRS副反應相關 (HR 4.885, 95% CI 1.660-14.376, P=0.004)。在Gupta et al的研究中，GKRS治療122個無症狀腦膜瘤，中位邊緣劑量為14（10-25）Gy。39%的病人既往行手術切除，具有瘤周水腫的病人不納入這個研究，5年和10年影像學和臨床PFS分別為97%和86%，94.4%和70%。18%的病人出現神經系統方面的併發症。
在我們這個研究中，59例無症狀腦膜瘤初始採用GKRS治療。具有瘤周水腫的病人不納入這個研究。其中2例病人腫瘤<20mm>
3.4 放射性水腫及相關因素
放射性腦水腫是GKRS治療最常見的副反應，約佔15%-28%。相關危險因素，例如矢狀竇閉塞，腫瘤體積，高劑量，腫瘤級別高和腫瘤位置等。Kollová et al報道腫瘤邊緣劑量大於16Gy和腫瘤體積大於10ml與放射性水腫相關。Hoe et al報道15.3%的病人GKRS治療後出現新發或加重的腦水腫。其中8.8%的病人是症狀性腦水腫。治療前瘤周水腫，腫瘤位於大腦半球和腫瘤體積大於4.2ml與腦水腫相關。
在我們這項研究中，25.4%的病人GKRS治療後出現反射性腦水腫，其中7例病人（11.9%）是症狀性的腦水腫。1例病人因嚴重腦水腫行手術切除。單因素和多因素分析提示腫瘤≥25 mm和最大劑量≥34Gy與放射性腦水腫相關。
3.5 小結
在這個單中心的回顧性研究中，研究結果支持初始GKRS治療無症狀腦膜瘤的有效性和安全性。98.3%的病人腫瘤得到控制。15.3%的病人出現新的神經系統症狀或體徵。對於較大的，或小的腫瘤（影像學監測提示腫瘤生長），初始GKRS能夠控制腫瘤生長，併發症發生率可接受。對於無症狀腦膜瘤, GKRS是一種替代性初始治療方法。
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作者簡介
餘錦秀，廣州醫科大學附屬第二醫院放射治療科，主治醫師，腫瘤學碩士。目前從事顱內神經腫瘤的立體定向放療，擅長垂體瘤，腦轉移瘤，腦膜瘤，動靜脈畸形等顱內良惡性腫瘤及血管性病變的立體定向放療。主要研究方向：垂體瘤和腦膜瘤的立體定向放療。發表SCI論著數篇。
鄧印輝，廣州醫科大學附屬第二醫院放射治療科主任，專業方向：伽瑪刀治療、核醫學。《中國神經腫瘤雜誌》編委。1986年畢業於蘇州醫學院放射醫療專業，1993年赴瑞典學習伽瑪刀治療技術。擔任科主任，從事伽瑪刀臨床治療研究工作二十餘年，積累了豐富的臨床經驗，指導伽瑪刀治療工作。先後為國內10餘個伽瑪刀中心培訓了40多名專業人員；多次參加國際伽瑪刀學術會議並發表多篇論著；主持並講授省級繼續教育項目《中樞神經系統伽瑪刀治療學》；編寫《中樞神經系統MR診斷和伽瑪刀治療圖譜》，獲廣東省醫學科技進步獎；參與國產旋轉式伽瑪刀的開發研製工作，為國產伽瑪刀的研製成功起到了積極作用。
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