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本文作者：@马猴，亚利桑那大学——神经科学与认知科学
简单来说，一支由上海交通大学主导的团队发现了一种全新的抗衰老物质[1]。这种物质做的工作很微小，但是功效吓的笔者都用开了“震惊体”。
这项研究于2020年4月17日发表在顶级科研期刊《PNAS》上
物质的名字叫做TPP-噻唑（TPP-thiazole），它的结构并不复杂，一个噻唑连在一个三苯基膦离子上，功能更是质朴，轻度的抑制线粒体细胞色素c氧化酶（CcO），从而微弱的降低线粒体的ATP合成效率。研究人员把它以极低的剂量（90mg/每公斤体重/每日）混入2个月大的小鼠的日常饮水中，进行了16个月的长期喂食（后称TPPT小鼠），然后TPP-噻唑的表演就开始了。
从细胞层面开始说：最能反映线粒体功能的指标包括小鼠体内电子传递链强度、编码线粒体呼吸链复合酶基因的表达水平和线粒体数量等，这些指标在TPPT小鼠体内的衰退速度均大幅降低。
不仅是功效，这些小鼠衰老后，线粒体的健康水平也要明显高于其他同龄小鼠。线粒体维持自身健康状态的主要机制之一，是通过PGC-1α、Sirt1、Nrf1等多种蛋白的协调合作，引发线粒体自噬，消除不健康的线粒体。编码这几种蛋白的基因表达水平，尤其是PGC-1α，在TPPT小鼠体内都表现出了显著的提升。
线粒体更健康，生产的不良副产品也就更少，这其中最关键的自然要数活性氧（ROS）。活性氧是线粒体在产能过程中所制造的一种自由基，它的累积会造成DNA损伤，引发P16和P21两种衰老标识的表达，这一现象目前被认为是衰老的根源和标志之一[2]。相对于普通老年小鼠，TPPT小鼠体内P16和P21的表达水平降低了三倍有余，活性氧水平更是减少了四倍之多。
所以这些听起来很厉害的改变对我们的身体来说意味着什么？首先，苗条了。TPPT小鼠从5个月大开始体重就比其他同龄小鼠低15%左右，这个数字在进入老年后（18个月）扩大到了22%，在雌性小鼠中甚至更高。
研究人员还让一批小鼠进行了为期8周的高脂肪进食，发现TPPT小鼠的体重更不容易被高脂肪食物所影响，体重上涨的幅度明显低于其他小鼠。更关键的是，后续的x光分析和解刨均显示，普通小鼠与TPPT小鼠的体重差异，基本全部来自于脂肪，而不是由于TPP-噻唑影响了ATP合成从而引发了发育问题。
考虑到此前观测到，PGC-1α蛋白水平的大幅升高，研究人员推测TPP-噻唑改善了小鼠的脂肪代谢。PGC-1α除了负责协调线粒体自噬外，还有一项重要功能就是调节脂肪累积，预防饮食引发的肥胖。后续对TPPT小鼠白色脂肪组织中脂肪累积相关基因ASC1和Wdnm1-like的检测印证了这一推测。
体重低还有一个更明显的原因，TPPT小鼠在进入老年后更爱运动了，它们的运动量比其他同龄小鼠多了近50%，而且饭量还没有任何增长。这一发现让笔者想起之前时光派介绍过的一项关于适度运动能使肌肉干细胞保持年轻的研究[3]，想必这种现象也发生在了TPPT小鼠身上。
然后就是炎症，慢性炎症作为衰老的另一项标志[2]，在TPPT小鼠体内也表现出了明显的降低。它们体内的TNFα、IL-6、CRP和CD68等炎症指标都表现出了极大幅度的下降，其中TNFa和IL-6比普通老年小鼠低近15倍，CD68低近10倍。
最后是血糖，TPP-噻唑使老年小鼠的血糖水平降低了24%，同时还不影响血液中的胰岛素水平，这一结果立刻让研究人员意识到TPP-噻唑在治疗糖尿病上的潜力，于是他们让患有2型糖尿病的小鼠进行了为期10周的TPP摄入。结果小鼠第一周血糖就降低了20%，第二周血糖水平直接达到健康标准，然后在之后八周中一直稳定在这一水平。
哦还忘了一条，TPPT小鼠的“白头发”甚至都变少了。而且，在这个持续了近20个月的研究中，TPP-噻唑没有在任何一只小鼠上表现出任何副作用。
时光派点评
这药，是不是有点厉害过头了……虽然线粒体与衰老的关系密切程度大家都了然于心，但是当看到仅仅是长期的轻微抑制线粒体部分功能，就能引发这样全面且显著抗衰老功效，也是实实在在的让笔者“震惊！”了一回。
不过对于TPP-噻唑的这些功效，笔者也有一些疑问。理论上，TPP-噻唑的直接功能就是通过抑制CcO减缓线粒体的ATP生产能力，这一结果的主要影响理论上应该不外乎三个方面：第一，降低线粒体的损耗；第二，减少ROS的产生和累积；第三，激活AMPK通路。基于这些原理的延寿策略并不少见，不过能有如此功效的，笔者还是第一次见识到 ，或许这一个简单的小分子，还与小鼠体内的其他结构发生了作用？
比如TPPT小鼠的运动量提升了近50%这件事，显然不是上面这几条机制所能解释的，更不要说，ATP合成降低，运动量反而上升这件事本身就有些奇怪。而且TPP-噻唑的很多功效，比如通过激活APMK调控血糖，体脂代谢降低，慢性炎症减少等等，也都可以由运动量的大幅提升解释。
总之笔者认为，虽然功效惊人，但是TPP-噻唑身上显然还藏着很多急需被解开的谜团，而且由于对线粒体功能的抑制本身就存在多效性，TPPT小鼠身上是否出现了没被观测到的负面作用也值得注意。
好了，官方发言结束了，笔者个人想说的是，虽然距离人体的应用应该还有不小的距离，但是交大团队这次的发现，强！令人震惊的强！
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