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作为消化科的代表性药物，质子泵抑制剂（PPI）长程使用的安全性一直备受争议，近期一项刊登于《美国胃肠病学杂志》研究表明，PPI的“长期”使用能增加消化系统癌症风险。具体增加哪些癌的风险？这个“长程”是多久？
三秒钟要点速览
已知的信息：
➤PPI是可有效减少胃酸分泌的药物，被广泛用于胃食管反流病、消化性溃疡和功能性消化不良；
➤虽然PPI对一些消化系统疾病有效，人们担心它们的长期安全性，特别是它们的潜在致癌性；
➤流行病学研究考察了PPI的使用和胃肠道癌之间的联系，但研究得出的结论不一。
该项研究带来的新兴信息：
➤这项基于人群的病例对照研究显示，当PPI的使用时长长于2年（但约等于2年）时，还不足以提升胃癌、结直肠癌、肝癌或胰腺癌的发生率；
➤增加PPI的剂量和时长（长至10年）对胃癌、结肠直肠癌、肝癌或胰腺癌的发生率的影响不一致。
详细解读请见下文......
该研究于2020年3月刊登于《美国胃肠病学杂志》
研究背景
尽管PPI对某些胃肠道疾病有效，它的长期使用安全性仍然遭到了不少质疑，尤其是它的致癌性。
PPI可能增加癌症风险的一种机制是通过促进胃泌素的分泌引起的。
PPI通过不可逆地抑制H1 / K1三磷酸腺苷酶泵来阻止胃酸分泌，导致胃泌素分泌增多，全身性胃泌素水平的升高有促进生长的效应。
体外研究表明，慢性高胃泌素血症可促进恶性上皮细胞的生长，而胃泌素拮抗则可抑制恶性结肠细胞增长。
此外，大量研究还表明，使用PPI可以导致胃肠道微生物组发生变化，最突出的影响是胃肠道细菌生物多样性的减少，这也与肿瘤的形成有关。
许多流行病学研究也考察了PPI的使用和胃肠道肿瘤之间的联系，但这些研究得出的结论相互矛盾。
一些研究报告PPI的使用和胃癌、结直肠癌、胰腺癌和肝癌之间有联系，另一些研究则报告没有相关性。
无法得出一致结论的原因可能是由于研究设计的区别，随访时间较短，和/或偏差的存在。
最近一项以接受根除治疗的幽门螺杆菌感染患者为队列的研究发现，PPI的使用能使胃癌风险上升2.4倍。但该项研究的缺陷在于PPI暴露组与非PPI暴露组成员的年龄间隔长达10岁，且没有排除一些混杂因素的干扰，比如胃肠化生情况。故，这项研究也无法结束争议。
为探讨PPI与消化系统癌症的关联，一项新的研究诞生了。
研究方法
研究人员基于社区进行了一项大型巢式病例对照研究。
研究受试者为成人胃癌（n=51，233）、结直肠癌（n=518，595）、肝癌（n=52，329）和胰腺癌（n=5，567）患者。
每一个病例都被相对应地匹配10个对照病例（对照病例的年龄、性别、种族、医疗情况和入组时间都与该病例相似）。
PPI的主要暴露定义为长于2年（包含）的累积PPI使用。
该研究的医疗数据主要从药房、癌症登记处和电子病历数据库获得。研究人员使用了条件逻辑回归分析对关联性进行了评估，并对多个混杂因素进行了调整。
研究人员还单独评估了PPI剂量、使用时长与癌症的关联。
研究结果
一、参与者的基线特征
最终，该研究纳入了1，233名胃癌患者，与为之匹配的10，543名对照者；18，595名结肠直肠癌患者与160，122名对照者；2，329例肝癌患者与19，987名对照者；567名胰腺癌患者与4，820名对照者，参与者的基线特征见表1，如下：
表1 病例组和对照组的基线特征
二、PPI的使用≥2年与消化系统癌症风险的关联
结果发现，PPI的使用≥2年与消化系统癌症风险的联系为：
➤与胃癌风险无关（比值比 [OR]：1.07，95％置信区间[CI]：0.81–1.42）；
➤与结直肠癌风险无关（OR：1.05，95％CI：0.99–1.12）；
➤与肝癌风险无关（OR：1.14，95％CI：0.91–1.43）；
➤与胰腺癌风险无关（OR：1.22，95％CI：0.89–1.67）。
三、PPI的平均每天使用剂量与消化系统癌症风险的关联
没有统计学上的显着趋势或证据表明PPI的每日剂量与胃癌、结直肠癌、肝癌或胰腺癌的风险有关（如图1所示）。
图1 PPI使用≥2年与消化系统癌症风险之间的关联（按平均每日剂量分层）
四、PPI使用时长和消化系统癌症风险的关联
➤PPI的使用持续时长与胃癌无关（图2），见下：
图2 PPI使用持续时长与胃肠道癌症风险之间的关联
➤但是，当PPI使用时长达10年及以上时，结直肠癌 的风险随着PPI的使用量的增长而增长(OR: 1.28， 95% CI:1.15–1.44） ，尽管尚未发现PPI的短期使用与结直肠癌之间的关联；
➤同样地，若PPI的使用时长达10年及以上，则与肝癌（OR:1.48，95%CI：1.04–2.10） 、胰腺癌（OR: 1.79， 95% CI：1.06–3.00）的发生率呈正相关，但尚未发现PPI剂量的增加与在这些癌症风险之间的关联。
总结与讨论
在这项基于人群的病例对照研究中，研究人员没有发现PPI使用2年与胃癌、结直肠癌、肝癌或胰腺癌风险的关联。
在次级分析中，研究人员按照PPI的每日平均剂量和使用时间进行了分层。
研究结果没有显示癌症风险与PPI的剂量之间的相关性，但却发现在PPI使用时长超过10年 （包含）的人群中，结直肠癌、肝癌和胰腺癌的风险均有所上升。
参考文献：Jeffrey K. Lee，Sophie A. Merchant， Jennifer L.et al.Proton Pump Inhibitor Use and Risk of Gastric，Colorectal， Liver， and Pancreatic Cancers in a Community-Based Population. The American journal of gastroenterology.https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000000591.
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