異源多聚體氨基酸轉運蛋白（HATs）催化氨基酸的跨膜運動 ，該蛋白包含通過二硫鍵連接的兩個亞基：重鏈和輕鏈。b0,+AT（SLC7A9）是HAT的代表性輕鏈，與rBAT形成異二聚體，rBAT是介導b0,+AT膜運輸的重鏈。b0,+AT-rBAT複合物介導胱氨酸和陽離子氨基酸的流入以及中性氨基酸在腎臟和小腸中的流出。
2020年4月16日，西湖大學周強及黃晶共同通訊在Science Advances 在線發表題為“Cryo-EM structure of the human heteromeric amino acid transporterb0,+AT-rBAT”的研究論文，該研究報告了單獨和與精氨酸底物複合的人b0,+AT-rBAT複合物的冷凍EM結構，分辨率分別為2.7和2.3。b0,+AT-rBAT的整體結構以異二聚體的二聚體形式存在，與先前的研究一致。 配體分子與底物結合袋結合，在底物結合袋附近可識別出一個封閉的袋，該研究發現這對底物運輸很重要。
總而言之，該研究對於b0,+AT-rBAT複合物突變而導致的胱氨酸尿症，該研究進一步揭開了該疾病發生的機理。通過分析已解析出的b0,+AT-rBAT的高分辨率結構，研究人員對突變的位點進行了準確定位，並對這些位點進行了體外生化實驗的驗證。結果顯示，b0,+AT-rBAT的關鍵位點的突變影響了氨基酸轉運的活性，造成了胱氨酸尿症。
氨基酸對於活細胞而言是必不可少的，它是必需的營養物質，代謝產物前體和蛋白質的基礎。異源多聚體氨基酸轉運蛋白（HATs）是一種獨特的氨基酸轉運蛋白，它包含由保守的二硫鍵連接的重鏈和輕鏈。該蛋白包含通過二硫鍵連接的兩個亞基：重鏈和輕鏈。b0,+AT（SLC7A9）是HAT的代表性輕鏈，與rBAT形成異二聚體，rBAT是介導b0,+AT膜運輸的重鏈。
b0,+AT-rBAT異二聚體介導細胞外陽離子氨基酸和胱氨酸與細胞內中性氨基酸的Na+依賴性電轉化。b0,+AT-rBAT複合物在細胞外側對陽離子氨基酸和胱氨酸具有較高的親和力，而在細胞內側對中性氨基酸具有相對較低的親和力。已經發現兩個b0,+AT-rBAT異二聚體通過rBAT形成非共價異四聚體。與b0,+AT異源二聚體可防止內質網中未組裝的rBAT降解，而b0,+AT的穩定性似乎與rBAT無關。尚不清楚rBAT是否具有葡糖苷酶樣活性。
b0,+AT或rBAT中的突變會導致胱氨酸尿症，這是一種遺傳性常染色體隱性疾病，其特徵是尿液中胱氨酸的過度分泌。半胱氨酸尿症分為I型和非I型。rBAT中的所有突變以及b0,+AT突變的某些情況都會導致I型胱氨酸尿症，其中雜合子具有正常的尿氨基酸，而b0,+AT中的其他突變引起非I型胱氨酸尿症，其中雜合子具有中度至高氨基酸尿。
與HAT相關的結構研究包括人類4F2hc胞外域的晶體結構，大型中性氨基酸轉運蛋白小亞基2（LAT2）–4F2hc複合物的低分辨率負染色電子顯微鏡（EM）結構，細菌同源物的晶體結構和LAT1 / 2-4F2hc複合體的冷凍-EM結構。但是，尚無與rBAT HAT直接相關的結構研究。
該研究報告了單獨和與精氨酸底物複合的人b0,+AT-rBAT複合物的冷凍EM結構，分辨率分別為2.7和2.3。b0,+AT-rBAT的整體結構以異二聚體的二聚體形式存在，與先前的研究一致。 配體分子與底物結合袋結合，在底物結合袋附近可識別出一個封閉的袋，該研究發現這對底物運輸很重要。
總而言之，該研究對於b0,+AT-rBAT複合物突變而導致的胱氨酸尿症，該研究進一步揭開了該疾病發生的機理。通過分析已解析出的b0,+AT-rBAT的高分辨率結構，研究人員對突變的位點進行了準確定位，並對這些位點進行了體外生化實驗的驗證。結果顯示，b0,+AT-rBAT的關鍵位點的突變影響了氨基酸轉運的活性，造成了胱氨酸尿症。
參考消息：
https://advances.sciencemag.org/content/6/16/eaay6379
