常用肿瘤标志物检查
肿瘤标志物一般指肿瘤细胞合成和释放的生物性物质， 或机体对肿瘤组织反应而产生的物质。 可存在于体循环中、体腔液中、细胞膜上、细胞质或细胞核中。 这些物质， 有的不存在于正常人体内只见于胚胎中，有的在肿瘤患者体内含量超过正常人体内含量。 通过测定其存在或含量，对于肿瘤的辅助诊断、分析病程、指导治疗、监测复发或转移及判断预后等有重要作用。
一、肿瘤标志物的种类
目前临床上应用的肿瘤标志物已有 100 多种。 按照肿瘤标志物的生化性质及组织来源， 可分成以下几类。
（1） 肿瘤胚胎抗原标志物 在人胚胎发育过程中，许多蛋白类物质在胚胎期表达， 随胎儿的出生而逐渐停止合成和分泌。但在肿瘤状态时，机体一些关闭的基因激活而重新开启并重新产生和分泌这些胚胎期的蛋白。
这类胚胎期表达、正常成人不表达， 伴随肿瘤发生又重新表达的抗原为胚胎抗原，如AFP、CEA等。
（2） 肿瘤相关糖类抗原标志物 指肿瘤细胞表面的或肿瘤细胞所分泌的含糖类抗原物质，能够被单克隆抗体识别，故称为糖类抗原。
糖类抗原标志物又可分为二类，分别为高分子结蛋白类和血型类抗原细胞膜成分异常糖基化形成的抗原，被相应的抗体所识别。
1. 糖基决定簇类 如CA19-9, CA50, CA72. 4, CA242等。
2. 结蛋白类 如CA15-3, CA549等。
3. 糖蛋白类 如CA125, SCCAg等。
（3） 激素、酶及蛋白类标志物 正常组织中有表达，但在肿瘤组织中过量表达的抗原，或肿瘤细胞裂解时释放的抗原。 当具有分泌激素功能的细胞癌变时， 使所分泌的激素量发生异常， 常称这类激素为正位激素异常。
正常情况下不能生成激素的那些细胞， 转化为肿瘤细胞后所产生的激素则称为异位激素异常。
1. 激素类 hCG、 HCC、 ACTH、 GH、proGRP等。
2. 酶类 PSA、 NSE、 PAP、PACP等。
3. 蛋白类Cyfra21-1、TPS、细胞角蛋白、免疫球蛋白等。
（四）癌基因及其产物类如p53、c-mic、k-ras等。
二、肿瘤标志物的评价和应用
临床上肿瘤标志物对某一疾病的应用价值通常用敏感性、特异性和总有效率来表示。
肿瘤标志物的检测可应用于许多方面。 目前单纯利用肿瘤标志物对患者进行肿瘤疾病诊断多数做不到，但使用得当对癌症患者的监测管理等还是十分有用的。
结合其他的诊断、治疗手段，肿瘤标志物可用于如下方面：
①一般人群中疾病的筛查；
②有症状患者的辅助诊断；
③临床分期中的辅助手段。
④肿瘤体积的指示；
⑤有助于选择适宜的治疗；
⑥对治疗响应的 监测；
⑦预后的指示；
⑧疾病复发的早期测定。
三、常用的肿瘤标记物
（一）癌胚抗原（CEA) CEA是一种分子量为180 ～ 220kD 的多糖蛋白复合物， 45%为蛋白质。蛋白质部分由单链多肽组成，是胚胎发展中产生的抗原之一。CEA的编码基因位于19 号染色体， 已经发现CEA和CEA样蛋白的编码基因有近 30 个， 这些基因被称为 "CEA基因家族"。CEA基因家族表达的蛋白已经发现有20 多种， 包括CEA、非特异交叉抗原(NCA) 50 、 90 、 95和胰特异性β-糖蛋白等。
他们具有较高的同源性， 如CEA的氨基酸含量70% 接近于正常粒细胞的NCA。 CEA主要在肝脏内灭活，半衰期为14 天。 其生物活性目前仍不清楚。 一般情况下，CEA是由胎儿胃肠道上皮组织、胰和肝的细胞合成， 通常在妊娠6个月内CEA含量增高， 出生后血清中含量已很低下。
临床意义：肿瘤患者其CEA浓度为中等水平，5.5 - 30. 0µg/L， 当病情稍恢复时CEA可达到正常水平。恶性肿瘤患者的CEA是一个广谱性肿瘤标志物，可在多种肿瘤中表达，可用于肿瘤发展的监测、疗效判断和预后估计。 CEA与肿瘤分期有关， 随着肿瘤恶性程度增加，CEA的表达量增加， 阳性率也增加。
1. 辅助恶性肿瘤的诊断 CEA检测虽然对恶性肿瘤不是一项特异性的肿瘤标志， 但结合临床和其他检测项目， 仍具有一定的意义。 不少恶性肿瘤，特别是胃肠恶性肿瘤、肺癌、乳腺癌等患者血清CEA含量可明显升高，如90%的乳腺癌患者可见增高，肺癌患者有70% 左右升高。
2. 有助于对病情和预后的判断 肿瘤患者血清CEA含量增高程度与肿瘤转移具有一定的相关性。CEA的连续随访测定对肿瘤病情判断意义更大。 一般在病情好转时，血清CEA含量下降， 病情发展时则可升高。若CEA水平持续不断升高， 或其数值超过正常5～6倍者，提示预后不良。
3. 用于治疗监测和预报复发 肿瘤患者血清CEA含量增高者， 经手术切除、抗癌药物治疗或放疗后病情有好转时，血清CEA含量可逐步下降，一般在术后7～ 30 天可恢复至正常水平。 当治疗效果不佳时， 血清CEA含量不但不下降， 反而有继续升高趋势。 若有肿瘤复发， 血清CEA值降低后又可再次上升。 因此CEA测定最好在术前、术后定期进行，作为整个随访内容之一。但在化疗过程中，因肿瘤组织大量坏死， 可释放出大量的CEA致血清含量暂时性升高， 不可认为是疗效不佳，应予注意。
4. 对肿瘤分期和病变程度的判断 血清CEA阳性与肿瘤的分期有关：小细胞肺癌患者病情局限者血清CEA阳性率为47% ，而病变广泛者阳性率达80% ；鳞癌病变局限者阳性率为50%，有胸外转移者阳性率达 90% 。
因此， CEA含量对肺癌来说作为诊断意义不大。 但定期检查，可有助于分析疗效、 判断 预后、预测复发及转移。
正常参考值：0-5 µg/L 。
（2） 神经元特异性烯醇化酶（NSE) 神经元特异性烯醇化酶NSE）是神经母细胞瘤的肿瘤标志物， 由于小细胞肺癌（SCL C）是最常表现出神经内分泌性质的肿瘤， 因此目前NSE 也是SCL C敏感性和特异性最好的肿瘤标志物之一。
NSE是催化糖原酵解途径中甘油分解的最后的酶。 由3个独立的基因片段编码3种免疫学性质不同的亚基α、β、γ，组成5种 形式的同工酶αα、ββ、γγ 、αγ、βγ。 二聚体是该酶分子的活性形式，γ亚基同工酶存在于神经元和神经内分泌细胞的胞质中， 称为NSE。
α亚基同工酶定位于胶质细胞，其结构和免疫学特性与肝脏中的烯醇化酶相同， 称为非神经元特异性烯醇化酶(NNE); NSE和NNE的分子量分别为78kD和87kD。
近年来， NSE作为神经元损伤的敏感性和特异性标志及其与中枢神经系统疾病的关系也引起了国内外学者的极大关注。
NSE是神经母细胞瘤和小细胞肺癌的标志物。 小细胞肺癌（SCL C）是一种恶性程度高的神经内分泌系统肿瘤， 约占肺癌的20%。它可表现神经内分泌细胞的特性，有过量的NSE表达， 比其他肺癌和正常对照高5 ～10倍以上。
SCL C患者血清NSE检出的阳性率可高达65%～ 100%， 目前已公认NSE可作为SCL C高特异性，高灵敏性的肿瘤标志物。
有报道NSE水平也与SCL C转移程度相关，但与转移的部位无关；NSE水平与其对治疗的反应性之间也有一个良好的相关性。
神经母细胞瘤也是常见的儿童肿瘤， 占1～14岁儿童肿瘤的8%～10%。 NSE作为神经母细胞瘤的标志物， 对该病的早期诊断具有较高的临床应用价值。 神经母细胞瘤患者的尿中NSE水平也有一定升高，治疗后血清NSE水平降至正常。 血清NSE水平的测定对于监测疗效和预报复发均具有重要参考价值，比测定尿液中儿茶盘胶的代谢物更有意义。
临床意义：
①可用于鉴别、 诊断、 监测小细胞肺癌放化疗后的治疗效果。其敏感性为70%左右；
②治疗有效时NSE浓度逐渐降低至正常水平，复发时NSE升高，用NSE升高来监测复发要比临床确定复发早4～12周；
③可用于监测神经母细胞瘤的病情变化， 评价疗效和预报复发；
④神经内分泌细胞肿瘤，如嗜铭细胞瘤、膜岛细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、 视网膜母细胞瘤等的血清NSE也可增高。
NSE也存在于正常红细胞中，标本溶血会影响测定结果。
正常参考值：0～13µg/L 。
（3） 胃泌素释放肤前体（ProGRP) 胃泌素释放肽是27个氨基酸组成的肠脑肤。 Yamaguchi等证明GR P是小细胞肺癌组织的重要产物，血液中GR P是小细胞肺癌的重要肿瘤标志物，有72%的小细胞肺癌患者血清中GR P呈现高值。ProGRP是GR P的前体结构，是一种新的小细胞肺癌的肿瘤标志物，普遍存在于神经纤维、脑和肺组织的神经内分泌细胞中。
根据其部分氨基酸的不同分为3种生物大分子。 这3种ProGRP分子的C端序列有共同部分（31 -98）。ProGRP(31 -98）的酶免疫分析药盒即针对3种分子的共同序列。
国内外的研究表明，ProGR P是比较好的小细胞肺癌的标志物，可用于疾病的诊断、疗效监测等。 周明非等总结了国外的研究进展， 对247例健康人对照，20例非恶性肿瘤肺疾病， 20例非小细胞肺癌患者和25例未经治疗的小细胞肺癌患者的血清样品进行验证， 结果健康人对照和非恶性肿瘤肺疾病和非小细胞肺癌的血清ProGR P的浓度均低于46ng/L，阳性率分别为0. 4% ( 1/247) , 0% ( 0/20）和5% ( 1/20）。
在小细胞肺癌患者中，血清ProGR P阳性率为72% ( 18/25）。 此方法对小细胞肺癌的诊断特异性高，在早期小细胞肺癌患者也有较高的阳性率，检测可靠性也很高。
日本学者对133例小细胞肺癌患者，427例非小细胞肺癌患者，177例良性肺疾病患者以及247例健康者为观察对象测定血清ProGRP浓度， 结果发现，小细胞肺癌组的敏感性为 67. 7%，腺癌组为1. 7%，鳞癌组为2. 6%， 大细胞癌组为2. 9%，良性肺疾病组为0. 6%，提示小细胞肺癌组血清ProGRP浓度及其敏感性均明显高于其他患者组。 ELISA检测小细胞肺癌 组的特异性和准确率分别为97. 7%和90. 7%。
ProGRP与神经元特异性烯醇化酶两种肿瘤标志物在小细胞肺癌患者血清中浓度水平的对比分析研究表明：在正常健康人（844人）血清ProGRP超过临界值者仅两例（0. 2%), NSE 为3例（O.4%）；小细胞肺癌患者（127例）， 血清ProGRP超过临界值者为80例（63. 0%), NSE为79例（62. 2%）， 而非小细胞肺癌中的阳性率不超过3. 7%， 提示这两种肿瘤标志物 在诊断和鉴别诊断小细胞肺癌中的作用相似。但小细胞肺癌患者血清中ProGRP的平均水平要比NSE的平均水平高约10倍。
在不同的临床试验中，大量病例分析结果还显示， I 、II期小细胞肺癌的ProGRP的阳性率分别为35. 5%和50%；而NSE阳性率分别为15.4%和17. 6%。但在晚期小细胞肺癌患者中， NSE比ProGRP的阳性率要高。因此，ProGRP比NSE更适宜用于小细胞肺癌的早期诊 断。两者都可以用于疗效监测。
小细胞肺癌的临床治疗效果与血清中ProGRP浓度变化的随访观察研究表明， 治疗后血清ProGRP可全部降至临界值以下；部分痊愈者约半数降至临界值；而恶化病例则可检测到呈上升趋势。
在慢性肾功能衰竭患者中， 约90%患者血清中ProGRP水平有升高。 所以， 在应用ProGRP作为小细胞肺癌的诊断、 判断疗效和复发监视时， 要同时检查患者的肾功能， 以排除因慢性肾功能衰竭所出现的血中ProGRP浓度的升高。
国内的一项研究中 ProGRP对于小细胞肺癌和非小细胞肺癌的敏感度分别为65% ( 15/23）和1 % ( 1/70）；而NSE相应的敏感度分别为61% ( 14/23）和16% ( 11/70）。 ProGRP 在 I 、 II、 III期小细胞肺癌中的阳性率分别是69%、50%和75%；而NSE相应的阳性率分别 是36%、68%和100%。
ROC曲线分析则表明，ProGRP的曲线位置更靠近左上角， 表明它是优于NSE的小细胞肺癌标志物， 对于SCL C是一个高度特异的标志物， 对于临床肺癌的鉴别诊断和组织分型可能具有更重要的意义。
ProGRP作为一种新的小细胞肺癌的肿瘤标志物， 它不仅可用于小细胞肺癌的早期诊断， 而且有助于判断治疗效果和肿瘤复发的早期发现， 有着较高的临床实用价值。
正常参考值：0-46ng/L。
